患者女性，19岁。因“发作性四肢无力10年”入院。

现病史

患者入院10年前剧烈运动后出现双下肢无力，可平路行走，不可跑步、蹲起，上肢力量可。否认肢体麻木、走路不稳等。无晨轻暮重现象。当地医院查血钾正常低限，血清肌酸激酶（creatine kinase，CK）升高（200~300U/L），症状持续1周自行缓解。此后，类似症状发作1次。7年前患者运动后出现四肢无力，无法站立，上臂抬举困难。当时查体：双下肢肌力3+级，双上肢肌力5级，四肢感觉正常，腱反射对称引出。实验室检查：血钾正常、CK 221U/L；诊断为“周期性麻痹”，给予补钾和营养神经治疗无效。症状持续10天后自行缓解。以后上述症状反复发作，常于月经来潮10天前剧烈运动后出现，持续约10天至月经来潮前自行缓解，发作频率为2个月1次至1个月2次。发作期间反复查血钾正常。曾怀疑“正常血钾型周期性麻痹”，查相关基因正常，予乙酰唑胺、氯化钾治疗无效。为进一步诊治就诊于我院。患者自起病以来精神、食欲、睡眠可，大小便正常，体重无明显改变。既往、个人、月经和婚育史无殊。母亲于妊娠前曾有反复发作性肢体无力，补钾后症状可缓解，产后症状未再发。表姐有室性心律失常病史。

入院后体格检查

发育正常，手脚偏小，颈蹼，第5足趾侧弯。心、肺、腹部检查无明显异常。神清语利，高级智能粗测无明显异常。脑神经检查正常。四肢肌力5级，肌张力正常；四肢腱反射对称活跃；病理征未引出。共济运动和深浅感觉检查正常。

入院后辅助检查

常规检查，血、尿、粪便常规、肝肾全和凝血功能正常。代谢与内分泌相关：糖化血红蛋白正常，空腹胰岛素17.90µIU/ml；甲状腺功能正常；甲状旁腺激素正常；血镁正常；24小时尿儿茶酚胺正常；血总皮质醇正常；血ACTH正常；1mg地塞米松过夜试验可被抑制；24小时尿钾正常；立位醛固酮正常；血管紧张素Ⅱ275.03pg/ml（参考值范围25.3~145.3）；肾素正常；性激素：睾酮0.77ng/ml（参考值范围0.1~0.75）；硫酸脱氢表雄酮338.5µg/dl（参考值范围51~321）；β人绒毛膜促性腺激素正常。心脏方面检查：心肌酶正常；心电图正常；超声心动图正常。电生理检查：肌电图和神经传导速度正常；运动诱发试验异常（表1）。基因检查：血钾相关周期性麻痹基因筛查正常。

表1 运动诱发试验（右侧尺神经CMAP）

	波幅/mV	下降百分比/%
即刻	15.1	-10.7
20分钟	8.8	-47.9
40分钟	8.8	-47.9
60分钟	8.8	-47.9
90分钟	8.7	-48.5
120分钟	8.3	-50.9

波幅/mV 下降百分比/%即刻 15.1 -10.7 20分钟 8.8 -47.9 40分钟 8.8 -47.9 60分钟 8.8 -47.9 90分钟 8.7 -48.5 120分钟 8.3 -50.9

入院后诊断与治疗

入院后患者爬两层楼梯后出现发作。查体：左下肢肌力4级，右下肢肌力5-级，双上肢肌力5级，四肢肌张力正常，病理征阴性。心电图示窦性心律，频发室早（室性早搏），校正的Q-T间期（QTc）399~438ms，可见u波（图1）。血钾、血糖和血镁正常。结合患者特殊外貌和发作时的心电图异常，行Andersen-Tawil综合征相关基因筛查，发现基因 KCNJ2 突变（+），c.199C>T（p.Arg67Trp），考虑患者诊断 Andersen-Tawil综合征明确，转入心内科进行心律失常的评估和治疗。

图2 患者发作期心电图

a.室早二联律；b.发作期心电图可见u波

神经科主治医师

患者青年女性，儿童期起病，反复发作四肢无力，仅有运动系统受累，无感觉系统异常。患者发作频率逐渐增加，由之前的2个月1次、1个月1次，到近期1个月2次；发作期时间延长，早期发作1周后可缓解，近期需要2周至1个月方可缓解；主要诱发因素为剧烈运动，另外，患者发作与月经周期也有密切相关性，常为月经前10天发作，10天后在月经前期好转，不排除与性激素相关；发作期多次查血钾正常。家族史：患者母亲曾在妊娠前有多次发作性肢体无力病史，考虑为“周期性麻痹”，发作时有心悸症状；患者表姐有多次室性心律失常发作史。发作间期神经系统查体未见明显异常；发作期左下肢肌力4级，右下肢肌力5-级，双上肢肌力5级；四肢腱反射低，病理征阴性；另外患者外貌有先天性疾病的表现，如手脚小、颈蹼、第5足趾侧弯等。定位诊断：根据患者发作期仅有肢体无力，无感觉障碍，病理征阴性，血清CK升高的特点考虑病变定位于肌肉。定性诊断：患者基因检测提示Andersen-Tawil综合征。该例患者从发病到确诊经历了相对漫长的过程。根据患者发作性四肢弛缓性瘫痪，血钾正常或偏低的特点，首先考虑为“周期性麻痹”，曾经行血钾相关周期性麻痹基因检查正常。入院后依据患者特殊外貌特征，考虑有无先天遗传性疾病，儿科会诊提示有Noonan综合征可能，但该病与目前与周期性麻痹无明确相关性。最终，一次发作后发现患者有明显的心律失常，心电图示室早二联律，有u波出现。结合患者周期性麻痹、室性心律失常、外貌畸形，查阅文献后考虑Andersen-Tawil综合征可能性大。基因检查后确诊。

心内科主治医师

患者青少年女性，幼年起病。临床主要表现为周期性麻痹、心脏受累以及发育异常。反复行心电图检查见频发多源室性早搏、u波，未见QTc间期明显延长。结合患者母亲、表姐多年室性早搏、QTc间期延长等表现，基因检查KCNJ2突变（+），诊断方面考虑Andersen-Tawil综合征诊断明确。患者已行运动平板试验检查，但患者室性心律起搏位置不一，射频消融较难消除其室性早搏心律。分析其Holter心电图，心室率快多出现于晨起后，考虑与交感兴奋相关，建议加用美托洛尔12.5mg，1次/12h治疗。患者无晕厥或室速发作，暂无植入ICD（植入型心律转复除颤器）指征。Anderson-Tawil综合征预后相对较好，恶性心律失常，如室速、室颤等发生率较其他先天性长Q-T间期综合征为低，嘱患者及家属如有晕厥发作，及时就诊。继续比索洛尔控制室性心律失常治疗。

Andersen-Tawil综合征（Andersen-Tawil syndrome）

Andersen-Tawil综合征是一种遗传性的临床综合征。其临床表现三联征包括周期性麻痹、室性心律失常或长Q-T间期，以及特定的外貌异常。患者一般在10~20岁发病。将近60%的患者有完整的三联征，而超过80%的患者拥有三联征中的至少两项。患者的发作性无力症状可自发出现，也经常在剧烈运动后的休息过程中发作。随着发作次数逐渐增多，许多患者在发作间期也常遗留有一定程度的近端肌无力。患者室性心律失常，主要包括多源性室早、多形性室速、双向性室速，其他的心电图异常包括显著的u波、Q-T间期延长等。心脏方面患者可表现为无症状，也可仅有心悸，较少出现晕厥、心搏骤停以及猝死等严重症状。一项法国的36名Andersen-Tawil综合征患者的回顾性研究表明，在长达9.5年的时间里，有4例患者出现过晕厥，1例患者出现过心搏骤停，但没有患者死亡。有报道显示一些Andersen-Tawil综合征患者可出现扩张型心肌病。患者的外貌异常包括宽额头、眼裂狭小、眼距增宽、宽鼻梁、球状鼻、低位耳、小下颌、薄上唇、三角形脸等特征的面容异常，乳牙不退、少齿、牙列拥挤等牙齿畸形，以及小手小脚、第五指弯曲、第二、三指并指等骨骼畸形。此外，患者认知功能可有轻度受累，主要包括学习能力、执行功能与抽象能力异常。

检查方面，Andersen-Tawil综合征患者血钾水平在发作期可以升高、正常、降低，但以降低为主。发作间期常规的电生理检查，如NCV通常是正常的。但更进一步的电生理检查，如运动诱发试验，则可发现运动后CMAP的波幅下降超过40%。心电图及Holter心电图的异常表现，与上述相同。

本例患者临床上以正常血钾周期性麻痹为主，偶有低血钾周期性麻痹。在周期性麻痹发作期，我们监测到患者频繁发作室性心律失常，以室早二联律最为显著（图1）。另外，也偶有可疑u波出现。然而我们在患者的心电图中并未发现Q-T间期延长。患者有明确的颈蹼、小手小脚、第五趾弯曲等表现，提示有先天遗传病可能。在电生理检查方面，发作间期时患者的NCV、EMG检查均正常，但运动诱发试验表现为运动诱发后右侧尺神经CMAP波幅降低45%~50%（表1）。

目前Andersen-Tawil综合征的临床诊断需要有≥2个典型临床表现，或是仅有1个典型临床表现，但亲属有≥2个典型临床表现。本例患者三个典型临床表现均存在，临床上可诊断为Andersen-Tawil综合征。

Andersen-Tawil综合征的最终确诊依赖于基因检查，该病为常染色体显性遗传，接近60%临床诊断为Andersen-Tawil综合征的患者有基因KCNJ2的变异。KCNJ2是编码内向整流钾通道2蛋白（Kir2.1）的基因，因此这个基因突变导致钾离子通道正常结构与功能的破坏，或是使钾离子通道不能被正常插入细胞膜上，导致骨骼肌及心肌上钾离子流动异常，最终导致出现周期性麻痹与心律失常。这种KCNJ2基因变异的Andersen-Tawil综合征被称为1型Andersen-Tawil综合征。另有40%临床诊断为Andersen-Tawil综合征的患者未发现KCNJ2基因突变，目前病因尚不明确，被称为2型Andersen-Tawil综合征。有病例报道一例临床诊断为Andersen-Tawil综合征的患者，基因检测发现KCNJ5变异，因此，发现更多与Andersen-Tawil综合征相关基因是未来研究方向之一。

50%Andersen-Tawil综合征患者的突变基因来自父母，50%患者则是由于基因直接突变所致。在一个KCNJ2基因的p.Arg67Trp突变家系中，发现只有男性患者发生周期性麻痹，女性患者仅有心脏病变，但男女患者均可发生外貌异常。本例患者在进行基因检查后发现有KCNJ2基因的p.Arg67Trp杂合突变，故可确诊为1型Andersen-Tawil综合征。但与上述文献不同之处在于，本例患者为女性，却同时拥有周期性麻痹、室性心律失常和外貌异常三个典型表现。目前患者父母也完成了相关基因检查，其父亲的基因型正常，母亲为杂合突变。依据患者母亲年轻时曾有周期性麻痹表现，以及患者母亲家族中一位患者的表姐同样有室性心律失常的家族史，患者母亲家族很可能为Andersen-Tawil综合征的遗传家族。

Andersen-Tawil综合征治疗较复杂，对于周期性麻痹发作患者，若血钾低于正常，应给予补钾治疗直至血钾水平正常；若血钾水平为正常低限，则应将其调整至正常高限；若血钾水平较高，可适当补糖增加钾离子向细胞内转运。在周期性麻痹发作间期，减少发作频率与严重程度是治疗的主要目标，主要药物为碳酸酐酶抑制剂和缓释钾。

心脏治疗方面，快速性心律失常致晕厥者，可植入心脏除颤器。严重频繁室性心律失常者，可经验性应用氟卡尼，以延缓左心室功能下降。此外，Andersen-Tawil综合征患者应慎用抗心律失常药物，特别是I类抗心律失常药物，因为它们有可能增加神经系统无力症状的发作。对于一些已知可以延长Q-T间期的药物亦应避免使用，而噻嗪类和非保钾类利尿剂，由于可造成人为的低血钾，也应避免使用。即使患者没有发作，也应每年行心电图及Holter心电图检查以监测心律失常情况。

对于本例患者，以正常血钾周期性麻痹为主要表现，应适当补钾以维持血钾水平至正常上限。此外，患者室性心律失常有晕厥、心搏骤停及猝死风险，应在心内科随诊，给予抗心律失常治疗。患者若有妊娠要求，建议行产前基因诊断，以降低后代出现遗传病的风险。

综上所述，本例患者以周期性麻痹为主要临床表现，在之前的10年病程中及本次住院前期，均以低钾型周期性麻痹或正常血钾型周期性麻痹为主要诊断方向，但基因检查均无任何发现。患者特殊的外貌特征，让我们怀疑患者是否有儿科相关先天遗传病。最终在患者周期性麻痹发作时，通过心电图发现患者有显著的室性心律失常，最后基因检查确诊Andersen-Tawil综合征。因此，对于周期性麻痹患者，我们需要关注患者有无特殊外貌、发作期是否有心律失常，以及其他家庭成员有无类似发作和心律失常病史，以减少Andersen-Tawil综合征的漏诊。