患者男性，56岁。因“渐进性四肢无力7年”于2012年11月30日入我院。

现病史

患者自7年前（2005年）出现右上肢劳作后轻度力弱，握力下降为主，休息后部分缓解；此后逐渐出现远距离行走双小腿发沉，行走距离无明显减少但速度较前变慢，可蹲起、上楼；左上肢握力亦下降，四肢无力呈渐进性加重。而后出现上楼梯需扶持、蹲起困难，用力抬腿时自觉大腿前侧酸痛。上述症状于劳作后明显加重，无晨轻暮重。否认“肉跳”感。于2012年5月至当地医院就诊，肌电图检查报告周围神经源性损害，未予特殊处理；血清肌酸激酶（CK）1085U/L（81~198U/L，肌电图检查后）。后就诊于河北省某医院，体格检查：舌肌纤颤，双上肢、手部鱼际、小鱼际肌萎缩，四肢肌力5-级、肌张力正常，上肢腱反射减退，病理征阴性。实验室检查：CK 467U/L。肌电图提示四肢及舌肌、胸锁乳突肌、脊旁肌神经源性损害；右侧正中神经（感觉）未引出波幅，右侧尺神经、左侧腓肠神经感觉神经动作电位（SNAP）波幅降低，右侧腓肠神经神经传导速度（SCV）减慢。颈椎MRI检查可见多处椎间盘突出，但未压迫脊髓或神经根。临床诊断“运动神经元病，周围神经病”。予以营养神经治疗，病情无明显变化。为进一步明确诊断与治疗收入我院。患者发病前无感冒腹泻、无疫苗接种史。自发病以来精神、食欲、睡眠尚可。10余年前出现双上肢姿势性震颤，近1年加重，但不影响独立生活，饮酒后不缓解；大小便正常，无性功能障碍、无乳腺增生，无皮疹、光过敏、口眼干燥、口腔或外生殖器溃疡、雷诺现象等。

既往史、个人史及家族史

既往体健。吸烟30年，20支/d，已戒烟3年。饮白酒史30年，150~200g/d。农民，无长期毒物接触史。家族中无类似疾病病史。

体格检查

发育正常、体型中等。心、肺、腹部检查无明显异常。神志清楚、语言流利，高级智能粗测无明显异常。舌肌萎缩、纤颤，其余脑神经正常。双手骨间肌、鱼际肌、小鱼际肌萎缩，双侧前臂、上臂及肩胛肌萎缩；屈膝用力时可见双侧大腿肌肉束颤；上肢近端肌力5-级、远端肌力5-级，下肢近端肌力5-级、远端肌力5级；肌张力正常；双上肢平举可见姿势性震颤。双上肢腱反射和双侧膝反射对称减退，双侧跟腱反射消失；腹壁反射存在，四肢病理征阴性。深浅感觉粗测正常。指鼻试验、快复轮替动作、跟-膝-胫试验正常。皮肤划痕试验正常。脑膜刺激征阴性。

辅助检查

血、尿、粪便常规、肝肾功能、血清肌酸激酶、心肌特异性肌酸激酶、叶酸、维生素B₁₂、甲状腺功能、抗甲状腺球蛋白（TG）抗体和抗甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体、糖化血红蛋白（HbA1c）、雄激素均于正常范围。血清总胆固醇（TG）6.56mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）4.27mmol/L。乙肝表面抗原（HBsAg）、抗梅毒螺旋体（TP）抗体、抗人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体均呈阴性，抗丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性、HCV RNA阴性。肿瘤标志物检测：糖类抗原72-4（CA72-4）为18.70U/ml（0~9.80U/ml），其他各项肿瘤标志物均于正常范围。腰椎穿刺脑脊液检查（2012年12月4日）外观呈淡红色（穿刺损伤），压力90mmH₂O；白细胞计数21×10⁶/L、单个核细胞15×10⁶/L；蛋白定量1.24g/L；髓鞘碱性蛋白（MBP）于正常范围。临床免疫学检测：抗神经节苷脂GM1、GQ1b抗体，以及血清和脑脊液抗 Hu、Yo、Ri、CV2/CRMP5、PNMA2（Ma2/Ta）抗体均呈阴性。1周后再次行腰椎穿刺脑脊液检查，外观呈无色透明，压力70mmH₂O；常规、生化、免疫球蛋白定量均于正常水平；特异性寡克隆区带（SOB）呈弱阳性反应。神经传导速度检测提示上下肢均呈周围神经源性损害（运动感觉均受累）；肌电图显示上下肢及胸锁乳突肌神经源性损害；双上肢节段性运动神经传导检查未见传导阻滞；皮肤交感反应（SSR）上下肢无异常。左侧腓肠神经组织活检：HE和Masson染色无异常发现；髓鞘染色可见数个神经束，各神经束形态改变稍有不同，3个神经束内可见多个Renaut小体，有髓纤维密度轻度降低，以大的有髓纤维减少为主，可见极个别轴索变性，未见明显薄髓纤维，未见“洋葱球”样肥大纤维，偶见再生神经丛；刚果红染色呈阴性，提示轻度慢性轴索性神经病。运动神经元存活（SMN1）基因检测未见异常。

神经科主治医师

定位诊断示，该患者主要表现为四肢无力，以肢体近端显著，伴肌束纤颤和上肢肌萎缩，定位于脊髓前角或前根；舌肌纤颤及萎缩定位于舌下神经核；锥体束征阴性，肌张力不高，无上运动神经元受累证据。从病情看，下运动神经元受累不严重，不存在掩盖上运动神经元受累的情况。无主观感觉障碍，但电生理学检查提示存在周围神经感觉纤维受累。定性诊断：患者为中年男性，呈隐匿性发病，病情进展缓慢，四肢无力程度基本对称，伴肌束纤颤和肌萎缩，以及舌肌萎缩、纤颤。肌电图提示广泛性神经源性损害。神经传导速度检查仅提示周围神经感觉纤维受累，尚无运动纤维损害，与临床表现不完全平行。周围神经活检提示感觉纤维慢性轴索性神经病，轴索仅轻度受损，与电生理学检查结果不平行。定性诊断首先考虑：①神经系统遗传变性病，如脊髓性肌萎缩（SMA）、肯尼迪病等。以上2种疾病均病程进展缓慢，以肢体近端肌肉受累显著，其中SMA无法解释患者感觉神经受累，可筛查相关基因以明确诊断。此外，进行性肌萎缩早期仅表现为下运动神经元受累，但多于发病2年后出现上运动神经元受累体征，而该患者发病8年仍无上运动神经元受累的症状与体征，故不支持诊断。患者无乳腺增生、性功能障碍等内分泌异常，尚无明显延髓麻痹症状，不支持典型肯尼迪病。②除下运动神经元受累外，电生理检查还提示存在临床下的周围神经感觉纤维损害，需考虑肿瘤、自身免疫性疾病、营养代谢性疾病等继发性下运动神经元病。该例患者无肿瘤或自身免疫性疾病的症状与体征，入院后完善各项副肿瘤相关抗体、抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等检测均呈阴性，筛查维生素B₁₂、叶酸、甲状腺功能等亦无异常，无毒物接触史，故不支持上述继发性因素导致的神经系统损害。③慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP），该例患者四肢肌力减低，而腱反射显著下降，提示周围神经受累，但脑脊液检查无蛋白-细胞分离现象，神经电生理学检查提示运动神经传导速度正常，神经组织活检也未见“洋葱球”样脱髓鞘改变，均不支持诊断。若将运动与感觉纤维受累作二元论考虑，则患者临床下的周围神经感觉纤维受累不能排除长期饮酒所致可能。

神经科教授

患者复合肌肉动作电位（CMAP）波幅正常，提示运动纤维远端受累不严重，肌电图提示上下肢及胸锁乳突肌波幅增高、时限增宽，自发电位增加，大力收缩呈单纯相，提示广泛性神经源性损害，因而不符合远端轴索性周围神经病，提示脊髓前角受累；感觉神经动作电位波幅下降明显，神经传导速度基本正常，提示以感觉纤维轴索受累为主。在肯尼迪病中，有1/3~2/3患者存在感觉神经动作电位波幅下降但无临床症状，为后根神经节感觉神经元受累所致。结合患者其他临床特征，如40余岁发病，病情进展缓慢，有近端肌无力、易疲劳、肌萎缩但不突出，上臂肌群较远端肌萎缩明显，肌束纤颤，舌肌萎缩及姿势性震颤，应首先考虑肯尼迪病，完善雄激素受体（AR）基因检测以明确诊断。肯尼迪病不依靠神经病理学诊断，但病理学检查结果可以提示慢性病程，与临床相符。电生理学检查双侧胫后神经、腓神经感觉纤维未引出波幅，但感觉神经动作电位不如运动纤维准确，且个体正常值范围变异较大，某些个体可能正常情况下波幅即较低。因此不能得出电生理学与病理学检查结果不相符的结论。在周围神经病中，腓骨肌萎缩症（CMT）也可有主观感觉正常而电生理学检查异常的情况，但不合并脊髓前角受累，肌无力和肌萎缩则以下肢远端显著。其余如酒精性周围神经病一般有主观感觉症状。

诊治经过

结合患者临床表现、神经组织活检及肌电图结果，临床诊断“肯尼迪病”。由于目前尚缺乏明确而有效的治疗方法，继续口服甲钴胺0.5mg（3次/d）、维生素B₁ 10mg（3次/d）、叶酸5mg（3次/d）营养神经。针对高脂血症给予他汀类药物调脂治疗。因丙型肝炎未处于病毒活跃复制期，且肝功能正常，暂未予抗病毒治疗，观察随访。患者出院后，AR基因检测显示，第1外显子中编码多聚谷氨酰胺（poly Q）的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）区域重复次数为45次（图1），支持肯尼迪病的诊断。

图1 患者AR基因检测结果

显示第1外显子CAG 重复数为45次（箭头所示范围）

肯尼迪病（Kennedy disease，KD）

肯尼迪病即脊髓延髓性肌萎缩（SBMA），是一种X连锁隐性遗传性疾病。其病因为位于Xq1-12的AR基因第1外显子的CAG三核苷酸序列扩增，导致其编码的多聚谷氨酸链延长。基于对不同种族的流行病学调查研究，其发生率为（3.30-15.30）/10万，患者几乎均为男性，20~40岁发病。基因学检测是诊断的“金标准”，AR基因CAG重复次数>40次即可明确诊断。该例患者无家族史，据报道约32%的患者无家族史。雄激素受体蛋白是一种由雄激素激活的转录因子，使目标细胞对雄激素产生反应。正常AR基因的CAG重复次数为11~30次，<11或>30次可能导致神经传导速度降低。CAG重复次数>40次时，错误折叠的雄激素受体产生毒性作用而导致肯尼迪病。突变的AR基因以雄激素依赖方式聚集在运动神经元胞核或胞质中，特别是高尔基体，导致转录异常，出现轴突转运功能障碍，最终使运动神经元退化，导致其所支配的肌肉无力、萎缩。肯尼迪病的病理学特点相应地为脊髓前角和脑干运动核团神经元广泛脱失伴轻度神经胶质细胞增生，变异的雄激素受体聚集在残留的运动神经元胞核内。由背根神经节发出的大的有髓纤维选择性脱失，富含感觉纤维的腓肠神经组织活检也提示大的有髓纤维脱失。该例患者腓肠神经组织活检提示大的有髓纤维轻度减少，符合肯尼迪病表现，但该病的诊断并不依靠组织活检。

临床表现方面，男性患者最常见的首发症状为肌肉痉挛、姿势性震颤，也可以下肢无力或延髓麻痹发病。据Jordan和Lieberman报告，肌无力多出现在30~50岁，在此之前10年或更早即可出现肌束纤颤或肌肉痉挛。肢体肌力下降可呈双侧不对称性，首先出现上楼梯困难、需扶手帮助，及远距离行走困难、蹲起困难等下肢近端肌无力，继而缓慢加重并进展至肢体远端肌肉，少数患者首先出现上肢无力，据报道约有31%的患者肌无力症状首先出现在上肢。约有1/3患者表现为易疲劳。神经科专科检查提示以下运动神经元受损为主，可见轻度肌萎缩、肌束纤颤和肌力减退，肢体近端明显，腱反射减弱或消失（1A型传入纤维选择性缺失）。该例患者可追溯的首发症状为一侧上肢无力，不对称发展至四肢，以近端肌肉受累显著，表现典型。肯尼迪病患者延髓症状早期不显著，多以构音障碍为首发表现，随后出现口周肌束颤、舌肌萎缩、纤颤以及真性延髓麻痹，平均发生于肌无力后6年，但在疾病晚期则较严重，由误吸导致的肺炎为常见死因。该病的另一项核心症状是血清雄激素敏感性下降，如乳腺增生、睾丸萎缩、勃起障碍等。不过，据Dejager等报告，约有27%的肯尼迪病患者无乳腺增生，例如本例患者；肯尼迪病患者血清雄激素水平可升高、降低或正常。

对肯尼迪病自然病程的研究发现，疾病进展至上楼梯需扶手的平均年龄为49岁，出现构音障碍平均为50岁，步行拄拐平均为59岁，需坐轮椅平均为61岁。有研究认为，CAG重复次数与上述疾病进展的标志性事件的出现时间有相关性，但与疾病进展速度、严重程度不相关。

血清学指标方面，据Rhodes等报告，有88%的患者血清肌酸激酶水平升高，其他研究结果亦与之相似，提示肯尼迪病患者继发肌肉破坏。睾酮水平在不同研究中的结论不同，与同年龄男性相比可能降低、正常或升高，并无特异性。本例患者多次行血清肌酸激酶检测均于正常水平或仅轻度升高，血清睾酮正常，在诊断初始阶段干扰了诊断。

肯尼迪病患者肌电图表现为运动单位时限增宽、波幅增高、大力收缩募集减少，并可见异常自发电位。部分患者复合肌肉动作电位波幅降低，运动纤维传导速度（MCV）轻度减慢多出现于复合肌肉动作电位显著减低时，提示运动神经轴索损伤显著；上肢（正中神经、尺神经）复合肌肉动作电位波幅下降较下肢（胫神经）更常见；部分患者F波潜伏期轻度延长，出现率降低甚至引出困难，F波异常也多见于上肢。单纤维肌电图检查通常显示肯尼迪病患者颤抖值（Jitter值）正常，也从一个侧面反映肯尼迪病缓慢进展，轴索末梢侧支芽生代偿相对良好。虽然大多数患者无或仅有轻微感觉症状，但电生理检查可见感觉神经动作电位显著降低甚至难以引出波幅，感觉纤维传导速度（SCV）多正常，也可轻度减慢，且仅出现于感觉神经动作电位严重降低时，表明感觉纤维的主要损害部位是轴索。基于中国肯尼迪病的研究也支持大部分患者存在感觉神经动作电位波幅下降。此发现与肯尼迪病组织病理学检查提示的一级感觉神经元中枢与周围支轴索缺失相符。部分患者体感诱发电位（SEP）提示中枢传入通路损害，与脊髓背根受累相符。感觉神经受累是肯尼迪病区别于其他运动神经元病的一大特点。Suzuki等根据电生理学特点将肯尼迪病分为运动神经受累为主（复合肌肉动作电位≥正常平均值的50%）而感觉神经动作电位相对保留、感觉神经受累为主及复合肌肉动作电位和感觉神经动作电位均衡受累3种类型，并发现CAG重复次数较多的患者以运动神经受累，CAG序列较短的患者则常见感觉神经受累，原因尚不明确。本例患者的肌电图表现十分典型。

携带1个或2个异常AR基因的女性一般无明显肌无力症状与体征，但可出现血清肌酸激酶水平升高、肌束纤颤、肌肉痉挛等亚临床表现。多数研究显示，女性携带者肌电图检查无异常，组织活检可显示轻度肌肉或神经改变。

肯尼迪病尚无明确有效的治疗方案，仅能给予维生素B、E和康复治疗等对症处理。动物实验显示雄激素可诱发肯尼迪病，因此雄激素去除疗法是目前开展的试验性治疗之一，如促黄体素释放激素（LHRH）激动药亮丙瑞林已进入临床试验阶段。动物实验显示组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制药丁酸钠对肯尼迪病和肌萎缩侧索硬化（ALS）、脊髓性肌萎缩等运动神经元病有效。其他可能有效的治疗靶点包括促使突变的AR基因转录产物降解、雄激素受体阻断药等。补充雄激素已被证明无效或可加重病情。目前认为，肯尼迪病对预期寿命无影响或稍有缩短，82%的患者可达10年生存期。Atsuta等报告肺炎为最常见的死因，由肌力下降至出现肺炎平均病程为16年，至死亡平均为22年。虽然肯尼迪病患者预期寿命缩短不显著，但疾病早期即可因日常生活活动能力（ADL）受损而导致生活质量下降。

据国外文献报道，肯尼迪病由出现症状到明确诊断的时间为3.5年，初诊时误诊率达32%，可能因为肢体近端为主的肌无力和萎缩、肌束纤颤、舌肌萎缩等症状和体征误诊为脊髓性肌萎缩、进行性肌萎缩、肌萎缩侧索硬化等运动神经元病，或因以轴索损害为主的感觉受累误诊为慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、腓骨肌萎缩症等周围神经病。因此，应充分认识该病的临床特征和电生理学表现，若疑诊肯尼迪病时应完善AR基因筛查。