患者女性，60岁。因“手足麻木、嗜睡、记忆力下降1年余”于2015年4月15日入院。

现病史

患者于1年余前无明显诱因出现持续手足麻木、肿胀感，从足底进展至小腿、掌心进展至肘关节，伴全身多汗，以手足和头部显著。近3个月病情明显加重，尤以近记忆力下降为著，不能独自外出。外院血常规、肝肾功能试验和甲状腺功能试验均正常，直立倾斜试验阴性，头部CT未见明显异常，脑电图呈中度异常，临床拟诊“癫痫”，予卡马西平（得理多）100mg（2次/d）和神经营养药物（具体方案不详）口服，症状无明显改善。为求进一步诊断与治疗，于2015年3月16日就诊于我院门诊。体格检查：神志清楚，语言流利，粗测远、近记忆尚可，瞬时记忆减退，“100-7”反应略慢，常识判断可，时空定向尚可，余未见异常。实验室检查：血清γ-氨基丁酸b型受体（GABAbR）抗体阳性，抗Hu、Yo和Ri抗体阴性。影像学检查：头部MRI显示双侧内侧颞叶、海马异常信号（图1），遂以“边缘性脑炎”收入院。患者自发病以来，精神尚可、食欲正常、睡眠增多（12~14h/d）、大小便正常、体重无明显变化。无发热、头痛，否认口眼干等症状。

图1 患者头部MRI检查

a.横断面T₁WI显示双侧内侧颞叶和海马低信号；b.横断面T₂WI显示双侧内侧颞叶和海马高信号；c.横断面FLAIR成像显示双侧内侧颞叶和海马高信号

既往史

患者既往有“癫痫”病史50余年，自幼出现发作性恶心、呕吐，随后双眼上翻、缓慢倒地、四肢抽搐、呼之不应，偶伴大小便失禁，持续2~3分钟，每年发作3~4次，有时可持续数年不发作，间断不规律服用抗癫痫药（具体方案不详）。自2014年底发作频繁，最频繁时10余次/d。患者近2~3个月出现发作性失神。

个人史

无特殊。

家族史

其母、兄（1名）、姊（2名）、妹（1名）均有类似发作性症状。

入院查体

体温36.6℃，脉搏100次/min，呼吸22次/min，血压135/85mmHg。右侧下颌可触及一约1.5cm×1.5cm大小结节，质地较韧，活动度可，无压痛；神志清楚，语言流利，对答切题，理解力、计算力、定向力正常，瞬时记忆下降，简易智能状态检查量表（MMSE）评分21分；余脑神经未见明显异常；四肢肌力和肌张力正常，双上肢腱反射对称引出，双下肢腱反射对称减弱；双侧病理征未引出；四肢“手套-袜套”样针刺觉减退，音叉振动觉、关节位置觉、皮质复合觉正常；双侧指鼻试验、快复轮替动作和跟-膝-胫试验稳准，Romberg征阴性，行走姿势和步态正常，脑膜刺激征阴性。

诊断与治疗经过

实验室检查，血常规、红细胞沉降率（ESR）、感染免疫检测四项、尿常规、粪便常规和便潜血、肝肾功能试验均于正常值范围；D-二聚体1.14mg/L（0~0.55mg/L）；抗核抗体（ANA）谱（18项）：ANA IgG型滴度为 1：160（<1：40）；补体C3和C4，免疫球蛋白IgG、IgM和IgA，抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）谱，抗可提取性核抗原（ENA）抗体均阴性；肿瘤标志物检查未见异常；血浆皮质醇23.81μg/dl（4~22.30μg/dl），胰岛素样生长因子248ng/ml（81~225ng/ml），胃泌素、胃泌素释放肽前体、促甲状腺激素、甲状腺功能、甲状旁腺激素、生长激素、空腹胰岛素、胰岛素原均于正常值范围。腰椎穿刺脑脊液常规正常，蛋白定量0.46g/L；细胞学提示轻度淋巴细胞反应；抗GABAbR抗体强阳性，而电压门控钾离子通道（VGKC）抗体、NMDA受体抗体、抗Hu、Yo、Ri抗体等均阴性。24小时长程视频脑电图监测共捕捉数10次临床发作，表现为失神伴或不伴右手自动症，持续50~60秒。同步脑电图可见右前颞区起源的尖波节律，提示复杂部分性发作。发作间期脑电图呈现中度异常，提示局灶性癫痫，颞叶癫痫可能性大。发作期脑电图提示右前颞区起源可能性大。肌电图显示四肢周围神经损害（以感觉纤维为主）。胸部X线示心、肺、膈未见明显异常。腹部B超可见肝右叶钙化灶，余未见异常。子宫、双附件B超未见明显异常。乳腺和腋窝淋巴结B超未见明显异常。甲状腺和颈部淋巴结B超显示甲状腺多发囊实性结节，良性倾向；甲状腺右叶实性结节伴钙化。胸腹盆腔CT显示盆腔和双侧腹股沟多发小淋巴结。PET/CT扫描显示双侧额顶颞叶皮质代谢降低，右侧海马代谢降低，考虑边缘性脑炎可能；右侧颌下腺外侧、右侧颈部Ⅴ区可见代谢增高结节，不排除恶性病变；双侧颈部Ⅱ~Ⅲ区淋巴结呈炎症反应（图2）。临床诊断“边缘性脑炎，抗GABAbR抗体相关脑炎”。遂予维生素B₁、B₆、B₁₂和叶酸营养神经治疗、谷维素改善自主神经症状、卡马西平400mg（2次/d）控制癫痫发作、静脉注射免疫球蛋白（总剂量2g/kg，分5天），治疗后患者近记忆力和手足麻木症状略有好转，复查血清GABAR抗体阴性。患者症状好转后出院（2015年5月12日），出院时癫痫发作症状较前明显好转，记忆力正常，肢体麻木症状消失。

图2 患者全身¹⁸F-FDG-PET检查

a.双侧额、颞、顶叶大脑皮质和右侧海马代谢降低；b、c.可见右侧颌下腺外侧、右侧颈部Ⅴ区代谢增高结节

神经科住院医师

患者中老年女性，慢性起病，进展性病程，病程1年余。临床表现为手脚麻木，多汗、以双手和头部显著，记忆力下降、以瞬时记忆障碍显著，癫痫发作，发作前有腹部不适感，恶心、呕吐。既往有“癫痫”病史50余年，并有类似癫痫家族史。体格检查：瞬时记忆下降，MMSE评分21分；双下肢腱反射对称减弱；双侧病理征未引出；四肢可疑“手套-袜套”样针刺觉减退。脑电图显示中度异常，过度换气试验阳性，诱发左侧额区、中央区、顶前区、颞中区尖波和尖-慢复合波，以左侧顶区为优势。头部MRI显示双侧内侧颞叶和海马异常信号。血清抗GABAb型受体抗体阳性。定位诊断：患者发作性症状表现为双眼上翻、缓慢倒地、手中持物跌落，是否有一侧头眼偏转不详，偶伴四肢抽搐、大小便失禁、呼之不应，持续5~6分钟，定位于新皮层；记忆力下降、睡眠增多、多汗，定位于边缘系统，并可见与其紧密联系的自主神经系统受累表现；四肢可疑“手套-袜套”样针刺觉减退，双下肢腱反射对称减弱，手脚麻木，定位于周围神经。定性诊断：患者中老年女性，慢性起病，发作性症状频率增加，记忆力下降，以瞬时记忆显著，多汗，手脚麻木，血清抗GABAbR抗体阳性，头部MRI显示，双侧内侧颞叶和海马长T₂信号，FLAIR（液体抑制反转恢复序列）成像高信号，首先考虑抗GABAbR抗体相关的边缘性脑炎。GABAbR主要存在于海马、下丘脑、小脑，故该类患者主要表现为认知功能障碍、记忆障碍、行为改变、癫痫发作。约50%患者合并小细胞肺癌，抗Hu抗体阳性合并抗GABAbR抗体相关的边缘性脑炎患者，病情进展迅速，且伴感觉性周围神经病。该例患者血清抗Hu抗体阴性，难以用自身免疫性脑炎解释周围神经受累，需警惕副肿瘤综合征的可能。鉴别诊断：①中枢神经系统感染，如单纯疱疹病毒性脑炎也累及边缘系统，出现癫痫发作，但该例患者发病前无发热、精神症状，病程迁延，为不支持点；②结缔组织病，如系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征也可表现为边缘系统受累，但该例患者为中老年女性，非此类疾病好发年龄，慢性起病，临床无免疫系统受累体征，辅助检查也未见有意义的免疫指标改变，为不支持点。患者自发病以来，无明显诱因下癫痫发作频率增加，但发作症状无明显变化，考虑为边缘性脑炎相关发作性症状增加，但仍需密切关注发作时表现，结合24小时长程视频脑电图，观察有无新增发作性症状。完善24小时长程视频脑电图监测期间，患者有右手摸索自动症表现，可用MRI显示的右侧内侧颞叶和海马长T₂信号、FLAIR成像高信号解释，并考虑为边缘性脑炎所致症状性部分性癫痫。肌电图证实四肢周围神经损害，但根据目前文献报道尚未发现GABAR抗体作用于周围神经系统，故仅以边缘性脑炎难以解释疾病全貌。此时回想体格检查时右侧下颌结节，结合¹⁸F-FDG-PET/CT显示的右侧下颌高代谢，应警惕副肿瘤综合征可能，完善病理学检查。

病理科医师

患者全身麻醉下行右侧颌下淋巴结活检术，术后病理证实右侧下颌淋巴结转移性低分化神经内分泌癌（图3）。免疫组织化学染色，广谱细胞角蛋白（pCK）、突触素、甲状腺转录因子-1（TTF-1）、CD56和嗜铬素 A（CgA）阳性，角蛋白（CK）20、CK7、P40、P63阴性，Ki-67抗原标记指数约50%。

图3 淋巴结活检病理检查所见

细胞体积小而均匀，呈巢状分布，胞核深染，细胞异型性明显，正常淋巴结结构破坏。HE染色，×200

神经科主治医师

患者抗GABAbR抗体阳性，结合临床，考虑抗GABAbR抗体相关边缘性脑炎诊断明确。除抗接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）抗体相关的自身免疫性脑炎具有周围神经系统受累表现外，其余自身免疫性脑炎致周围神经损伤少见。该例患者既往无糖尿病病史，无叶酸和维生素B₁₂缺乏，也否认毒物接触史，故上述原因致周围神经病变暂不考虑。右侧下颌淋巴结活检显示转移性低分化神经内分泌癌，故高度提示副肿瘤综合征致“手套-袜套”样周围神经系统受累可能，应进一步寻找肿瘤原发灶。治疗方面继续以免疫治疗为主，辅以神经营养药物，积极寻找肿瘤原发灶，若有手术指征，可积极完善手术治疗。

口腔科医师

患者右侧下颌淋巴结病理提示为转移性低分化神经内分泌癌。神经内分泌癌原发灶多见于胃肠道、甲状腺、胰腺、垂体等，边缘性脑炎合并副肿瘤综合征的原发灶多见于肺部和乳腺等。但详细询问病史，患者并无相关疾病的临床症状，且筛查激素、B超、胸腹盆腔CT、PET/CT亦未见转移性低分化神经内分泌癌原发灶。

肿瘤科医师

可继续完善生长抑素受体显像、胃镜（食管、胃、十二指肠）、结肠镜检查。该例患者转移性低分化神经内分泌癌诊断明确，一般状况良好，可予以药物化疗。生长抑素受体显像未见明显异常。患者及其家属拒绝行胃肠镜检查，且对于药物化疗态度并不积极，要求出院。

抗GABAbR抗体相关边缘性脑炎（limbic encephalitis associated with anti-gamma-aminobutyric acid B receptor antibody）

转移性神经内分泌癌（metastatic neuroendocrine carcinoma）

GABAbR为G蛋白耦联受体，属中枢神经系统抑制性突触蛋白，分布于中枢和周围神经系统，主要位于海马、丘脑和小脑。抗GABAbR抗体相关边缘性脑炎的诊断主要依据临床症状和抗GABAbR抗体阳性。根据Zuliani提出的自身免疫性脑炎诊断标准，血清或脑脊液相关抗体阳性并对免疫治疗有反应即可明确诊断。中华医学会神经病学分会2017年发表《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》，其中涉及抗抗体相关自身免疫性脑炎的诊断标准与治疗流程。抗GABAbR抗体相关脑炎临床主要表现为癫痫发作、记忆力下降、精神行为改变与认知功能障碍。主要见于中老年，男性多于女性。约50%患者合并小细胞肺癌，血清抗Hu抗体可呈阴性。抗Hu抗体阳性合并抗GABAbR抗体相关边缘性脑炎患者，病情进展迅速，且伴感觉性周围神经病。该例患者神经系统检查显示四肢“手套-袜套”样针刺觉减退，肌电图显示四肢周围神经损害（以感觉纤维为主），经免疫治疗后症状消失。结合右侧下颌淋巴结活检显示转移性低分化神经内分泌癌，考虑该例患者周围神经病表现为副肿瘤综合征相关表现。

神经内分泌癌是源于黏膜上皮细胞和黏膜下腺体上皮细胞，能够合成和分泌儿茶酚胺、5-羟色胺和多肽激素的神经内分泌细胞恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中的比例不足1%。神经内分泌癌好发于消化道和肺部，常见发病部位包括胃部（胃类癌）、肺部（小细胞肺癌）、胰腺（胰岛细胞瘤）和甲状腺（甲状腺髓样癌）。该例患者为抗GABAbR抗体相关自身免疫性脑炎合并转移性低分化神经内分泌癌，故首先考虑合并小细胞肺癌，但患者无相关临床表现，体格检查亦未见异常，B超、胸腹盆腔CT、生长抑素受体显像和¹⁸F-FDG PET均未见原发灶。生长抑素受体显像对原发灶不明的低分化神经内分泌癌，敏感性和特异性均不高。目前推荐¹⁸F-FDG PET/CT联合胸腹盆腔CT寻找肿瘤原发灶。原发灶不明的低分化神经内分泌癌包括小细胞癌和大细胞癌，恶性程度高，病情进展迅速，以铂剂为基础的药物化疗可以起到延缓病情进展的作用。前者5年和10年生存率为5%和1%~2%，后者5年生存率为13%~57%。小细胞癌对放射治疗和药物化疗可表现出临床症状的短暂性好转，但极易复发，并于1~2年内发生全身转移。

该例患者以四肢麻木、肿胀和记忆力下降起病，以近记忆力下降明显，多汗，睡眠增多，大小便未见明显异常。既往有癫痫家族史，但此次入院后24小时长程视频脑电图监测显示发作性症状为右手自动症等复杂部分性发作，与以往的全面性发作不同，故考虑此新发症状为与自身免疫性脑炎相关的症状性部分性癫痫发作，抗癫痫药物控制不佳，但免疫治疗明显。静脉注射免疫球蛋白（总量2g/kg，分5天）后，四肢麻木感和记忆力下降均有所好转。复查血清抗GABAbR抗体呈阴性。

综上所述，以记忆力下降隐匿起病的中老年患者，MRI表现为边缘系统异常信号，应考虑自身免疫性边缘性脑炎。如果合并四肢远端麻木等周围神经病的表现，应考虑到副肿瘤神经综合征的可能性。尽管抗GABAbR抗体相关自身免疫性脑炎合并周围神经病和神经内分泌癌比较罕见，但值得神经科同道的注意。