患者女性，22岁。因“反复发热1年，双下肢无力20余天”于2016年10月26日入院。

现病史

患者1年前无明显诱因出现反复发热，体温最高达40℃，外院实验室检查：血常规，白细胞计数1.04×10⁹/L，网织红细胞比例0.014 5，血红蛋白92g/L，血小板计数72×10⁹/L；EB病毒DNA测定为416×10³拷贝/ml；腹部超声提示肝脏肿大、肝实质弥漫性改变、巨脾、门静脉系统轻度扩张；胸部CT提示双肺多发性结节影，提示炎症性改变；骨髓细胞学检查可见三系增生骨髓象，红系比例增加；骨髓活检提示骨髓增生大致正常，髓系细胞增生伴巨核细胞形态轻度异常；JAK2 V617F定量0，CALR-EXON9、MPL Exon10突变阴性；流式细胞术显示粒系比例增加，出现核左移，CD13表达下调；免疫组织化学染色显示CD41⁺巨核细胞1 391个，其中正常巨核细胞1 238个，中性粒细胞碱性磷酸酶（N-ALP）和糖原染色（PAS）阴性，铁粒幼细胞阳性率为2%（27%~94%）。临床考虑“EB病毒感染”，予抗感染、保肝和静脉注射免疫球蛋白（具体方案不详）治疗，治疗2个月后发热症状逐渐缓解。此后定期复查血常规显示全血细胞计数减少，腹部超声显示肝脏肿大、脾肿大、门静脉系统持续扩张。患者20余天前无明显诱因出现双下肢无力，行走时双下肢沉重、僵硬，症状逐渐加重；14天前需扶持行走，不能自行蹲起，偶有跌倒；7天前症状略减轻。外院胸椎MRI检查（2016年10月19日）显示胸髓内弥漫性斑片状异常信号影，考虑炎性脱髓鞘病变可能。为求进一步诊断与治疗，至我院就诊，门诊以“脊髓病变”收入院。患者自发病以来，精神、睡眠、饮食尚可，无头晕、头痛，无恶心、呕吐，无视物模糊、视物成双，无言语不清、饮水呛咳，无肢体麻木，无大小便障碍，体重无明显减轻，否认眼干、口干、脱发、皮疹、关节肿痛、雷诺现象等免疫色彩。

既往史、个人史、家族史

均无特殊。

入院后体格检查

体温37.2℃，脉搏80次/min，呼吸23次/min，血压105/64mmHg（1mmHg=0.133kPa）。右侧颌下触及1个小淋巴结，黄豆大小，活动度可，质地坚韧，无压痛。腹部柔软，无压痛，肝脏肋下未触及，脾大，肋下约8cm。神经系统检查：神志清楚，语言流利，简易智能状态检查量表（MMSE）评分24分，蒙特利尔认知评价量表（MoCA）评分23分，视力、视野粗测正常，双侧瞳孔等大、等圆，直径约4mm，对光反射灵敏，余脑神经未见异常；双上肢肌力5级、肌张力正常，双下肢肌力5-级、肌张力增高；针刺觉、音叉振动觉正常；双手指鼻试验稳准，双手快复轮替动作正常，双下肢跟-膝-胫试验稳准；四肢腱反射活跃；右侧Hoffmann征阳性、左侧Hoffmann征阴性，双侧Rossolimo征阳性，双侧Babinski征阳性、Chaddock征阳性，双侧踝阵挛阳性，Romberg征阴性。痉挛步态。脑膜刺激征阴性。

辅助检查

实验室检查，血常规，白细胞计数0.80×10⁹/L、中性粒细胞0.49×10⁹/L，网织红细胞99.70×10⁹/L、网织红细胞比例0.024 1，血红蛋白114g/L，血小板计数45×10⁹/L，红细胞沉降率（ESR）2mm/h；血涂片，红细胞大小轻度不等，白细胞形态大致正常，血小板少见。血液化学，总胆红素26.50μmol/L，直接胆红素10.40μmol/L，γ-谷氨酰转肽酶88U/L，碱性磷酸酶（ALP）149U/L，谷丙转氨酶（ALT）51U/L，谷草转氨酶（AST）77U/L，超敏C反应蛋白（hsCRP）0.64mg/L；EB病毒DNA测定4600拷贝/ml，EB病毒四项衣壳抗原IgG（VCA-IgG）阳性（6.97U/ml），衣壳抗原 IgM（VCA-IgM）、衣壳抗原IgA（VCA-IgA）和早期抗原IgA（EA-IgA）阴性；免疫学指标，水通道蛋白4（AQP4）IgG阴性，抗可提取性核抗原（ENA）抗体（4项+7项）阴性。淋巴细胞亚群：①B淋巴细胞、自然杀伤T细胞（NKT）、CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞计数均显著减少，CD4⁺T细胞/CD8⁺T细胞比值增加；②纯真CD4⁺T细胞计数和比例显著减少；③CD4⁺T细胞第二信号受体（CD28）比例正常，CD8⁺T细胞第二信号受体（CD28）比例增加；④CD8⁺T细胞的CD38比例增加。腹部超声提示脾大，门静脉系统扩张。甲状腺和颈部淋巴结超声显示双侧颈部未见明确肿大淋巴结，甲状腺左叶实性结节。胸部CT显示双肺多发性结节，双肺多发性淡片索条影，考虑感染性病变可能。骨髓细胞学检查：三系增生活跃，粒系各阶段细胞比例和形态大致正常，红系早幼红细胞和中幼红细胞比例增加、形态正常，红细胞形态正常，淋巴细胞和单核细胞比例和形态正常，骨髓全片巨核细胞计数15个，均为颗粒巨核细胞，血小板计数减少。骨髓活检显示髂后少许骨和骨髓组织，骨髓组织中造血组织略减少，脂肪组织略增多，造血组织中粒系和红系比例大致正常，巨核细胞可见。免疫组织化学染色：CD138、CD20、CD3和CD38散在阳性，CD15和髓过氧化物酶（MPO）阳性。腰椎穿刺脑脊液检查外观清亮透明，压力110mmH₂O，细胞数0个，蛋白0.79g/L，葡萄糖2.20mmol/L，氯化物123mmol/L，乳酸1.75mmol/L；脑脊液细胞学提示轻度淋巴细胞反应，未见异型细胞。脑脊液EB病毒DNA测定1700拷贝/ml（<500拷贝/ml），EB病毒四项 VCA-IgG阳性（3.83U/ml），VCA-IgM、VCA-IgA、EA-IgA阴性；寡克隆区带（OB）阴性。影像学检查：头部MRI显示脑桥、双侧桥臂、双侧小脑半球、双侧额叶和右侧顶叶皮质下、双侧侧脑室旁、双侧侧脑室后角旁枕叶多发性斑片状异常信号影，考虑炎症性病变可能、脱髓鞘病变可能（图1）。颈胸椎MRI显示C_2~3、C_5~7、T_1~12水平髓内多发性异常信号影，增强扫描病变呈强化征象，考虑脱髓鞘病变可能（图2，图3）；颈椎生理曲度稍直。神经电生理学检查：肌电图（2016年11月4日）显示体感诱发电位（SEP）正常，左侧脑干听觉诱发电位（BAEP）正常、右侧大致正常。

图1 头部MRI检查所见

a.横断面增强T₁WI显示双侧额叶、枕叶皮质下、双侧基底节区、丘脑斑点样和结节状强化信号影；b.横断面增强T₁WI显示脑干、双侧小脑半球斑点样和结节状强化信号影；c.矢状位增强T₁WI显示双侧大脑半球、双侧基底节区、丘脑、脑干、双侧小脑半球和双侧脑桥臂弥漫性斑点样和结节状强化信号影

图2 颈椎MRI检查所见

a.矢状位T₂WI显示C_2~3、C_5~7水平髓内多发异常高信号影（箭头所示）；b.矢状位增强T₁WI显示病灶呈强化征象（箭头所示）；c.横断面T₂WI显示髓内斑片状异常高信号影（箭头所示）；d.横断面增强T₁WI显示髓内病变呈异常强化征象（箭头所示）

图3 胸椎MRI检查所见

a.矢状位T₂WI显示T₁~T₁₂水平髓内多发斑片状异常高信号影；b.矢状位增强T₁WI显示病灶强化

神经科主治医师

定位诊断，双下肢无力、肌张力增高、腱反射亢进、病理征阳性，定位于双侧锥体束；影像学显示脑和脊髓多部位受累，提示广泛中枢神经系统病变。定性诊断：青年女性，慢性病程，1年前出现持续发热、肝脾大等传染性单核细胞增多样症状，EB病毒DNA拷贝数显著升高，支持EB病毒感染，此后全血细胞计数减少、肝功能异常，肝脾大持续存在，符合慢性活动性EB病毒感染。患者20余天出现双下肢无力，无感觉异常和大小便障碍；外周血和脑脊液EB病毒DNA拷贝数显著升高，EB病毒VCA-IgG阳性；MRI显示颅内多发性斑片状异常信号影，伴斑点样和结节状异常强化征象，颈髓和胸髓多发性异常信号影伴强化征象，受累范围广泛，考虑广泛中枢神经系统病变与慢性活动性EB病毒感染相关，定性诊断首先考虑为EB病毒直接感染中枢神经系统或继发性炎性脱髓鞘可能。鉴别诊断：①中枢神经系统脱髓鞘疾病。急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）可以继发于EB病毒感染，常于感染后1~2周急性起病，病情危重，神经系统多部位受累，但不同于EB病毒感染后病程迁延并逐渐出现神经系统受累的慢性病程。多发性硬化（MS）多为复发-缓解型病程，EBV感染可以增加多发性硬化风险，但多发性硬化的脊髓病灶多<3个节段，该例患者脊髓受累广泛，单相病程，脑脊液寡克隆区带阴性均不支持多发性硬化的诊断。该例患者脊髓病变>3个节段，还应注意与视神经脊髓炎（NMO）/视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）相鉴别，但患者NMO-IgG阴性，亦无视神经受累证据和其他视神经脊髓炎典型MRI表现，故不支持NMO-IgG阴性的视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系疾病的诊断。②结缔组织病累及中枢神经系统。患者为青年女性，是结缔组织病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、类风湿关节炎等的好发人群，应注意鉴别，但该例患者否认皮疹、眼干、口干、关节肿痛等症状，自身免疫相关抗体阴性，故不支持结缔组织病累及中枢神经系统的诊断。③中枢神经系统肿瘤。EB病毒感染与淋巴瘤发病相关，通常呈慢性病程，症状进行性加重。患者入院前症状趋于平稳并略有减轻，不符合肿瘤的病程特点，而且神经影像学表现较重，而临床症状相对较轻，血液系统相关检查无淋巴瘤等肿瘤学证据，故中枢神经系统肿瘤证据不足。

感染科医师

患者既往发热、淋巴结肿大、肝脾大伴肝功能异常、全血细胞计数减少，持续>6个月，外周血EB病毒拷贝数显著升高，可以诊断慢性活动性EB病毒感染，该病活跃期可出现多系统受累表现，该例患者可以诊断为慢性活动性EB病毒感染相关脑脊髓炎，肺部感染也与EB病毒感染有关。予更昔洛韦抗病毒治疗2~3周，部分患者可有短期疗效。目前认为，慢性活动性EB病毒感染尚无确切有效的治疗方法，总体远期预后欠佳，除异基因造血干细胞骨髓移植外，其他治疗方法均无效，建议血液科进一步诊断与治疗。

血液科医师

患者慢性活动性EB病毒感染诊断明确，考虑为自身免疫调控功能下降，无法有效清除EB病毒。患者存在反复发热、肝脾大、中枢神经系统广泛受累，生存期短，预后差。目前尚无发热等感染征象，无进行性肝脾大，药物治疗后血小板计数、粒细胞计数可维持于一定水平，病情尚平稳，嗜血细胞综合征不支持，但外周血和脑脊液EB病毒DNA拷贝数明显升高，提示EB病毒复制活跃。存在病情进展并向淋巴瘤转变的风险，异基因造血干细胞骨髓移植术是目前唯一可能根治疾病的方法，可尝试，但风险较高，患者无兄弟姊妹，单倍体移植成功率低、病死率高，且存在排斥反应风险，移植前需预处理清除病毒，由于存在血-脑屏障，中枢神经系统清除病毒困难，异基因造血干细胞骨髓移植术效果差。

外科医师

考虑白细胞和血小板计数减少系脾亢（脾功能亢进）所致，患者目前脾较前有所减小，脾切除术需考虑手术时机并评估手术风险，手术风险包括脾切除术后可能出现的暴发性感染、胰漏、DVT（深静脉血栓形成）等，故暂予内科保守治疗，如果升粒细胞药治疗无效可行脾切除术，并可为诊断提供组织病理学依据。

神经科教授

患者的临床疾病分为两部分，一部分为1年余前反复发热，EB病毒感染诊断明确，合并全血细胞计数减少、肝脾大、肝功能异常、门静脉系统扩张，1年来间断随诊复查，病情尚稳定；另一部分为此次发病，表现为行走困难、痉挛性截瘫，纯运动系统受累，影像学提示颈髓和胸脊髓长T₁、长T₂信号，伴强化征象，脊髓水肿。定位诊断：双侧锥体束，但患者临床表现与影像学表现不平行，临床表现为非全横贯性脊髓损害，双下肢肌力5-级，但行走困难症状较重，可进一步定位脊髓后索等其他传导束损害。定性诊断：①炎症性病变，患者青年女性，急性起病，3周后自行缓解，有自限性，符合病毒感染病程，但EB病毒直接感染导致的脊髓病变多累及灰质和脊髓前角，且脑脊液细胞学白细胞计数未增加，不符合急性炎症性病变；②免疫介导，EB病毒感染后免疫介导导致的脊髓脱髓鞘病变，但患者NMO-IgG阴性不支持视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系疾病；③中枢神经系统肿瘤，长节段脊髓病变不能排除脊髓肿瘤，且EB病毒感染可合并淋巴瘤，但患者起病迅速且有自发缓解倾向，疾病演变过程与中枢神经系统肿瘤不符；④血管病，患者存在门静脉系统高压，还应考虑门静脉高压引起脊髓静脉回流受阻导致的脊髓病变，目前影像学表现无特异性，也不能解释颅内病灶。治疗方面，患者慢性活动性EB病毒感染诊断明确，在长期病毒感染的情况下，应用激素可能引起免疫抑制导致病情加重，不建议应用激素；可尝试静脉注射免疫球蛋白；长期EB病毒感染，可予抗病毒治疗，患者肝功能异常，应注意加重肝功能损害的药物不良反应。

诊断与治疗经过

临床诊断为“慢性活动性EB病毒感染，脑脊髓炎”。静脉注射免疫球蛋白（总剂量2.0g/kg，分5天），更昔洛韦250mg（2次/d）静脉滴注抗病毒，重组人粒细胞刺激因子150U（1次/d）皮下注射改善粒细胞缺乏，静脉输注血小板，口服保肝药物与B族维生素，巴氯芬5mg（2次/d）口服降低肌张力。患者共住院16天，出院时双下肢肌张力较前减低，行走困难较前改善。

慢性活动性EB病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）

慢性活动性EB病毒感染（chronic active Epstein-Barr virus infection，CAEBV）是无明确免疫缺陷的个体感染EB病毒后出现慢性或复发性传染性单核细胞增多样症状，伴抗EB病毒抗体异常和EB病毒DNA拷贝数升高。该病在日本、韩国等亚洲国家的报道较多，西方国家相对少见。可发生于任何年龄阶段，更多见于儿童和青少年。

EB病毒是双链DNA病毒，属疱疹病毒科。人体感染EB病毒后可终身潜伏感染，人群感染率超过90%，大多数发生于儿童期，且通常无症状，青少年期常导致传染性单核细胞增多症，表现为发热、淋巴结肿大、脾大等。EB病毒原发感染后潜伏在B细胞，建立以自然杀伤T细胞为主的免疫监视系统，当EB病毒再次激活、过度复制时，可以杀伤EB病毒和感染的细胞。然而在极少数情况下，EB病毒感染T细胞和自然杀伤T细胞，进展为危及生命的慢性活动性EB病毒感染，外周血EB病毒VCA-IgG和EA-IgG滴度升高，EB病毒 DNA和RNA拷贝数明显升高，提示EB病毒再次活跃复制。慢性活动性EB病毒感染的发生与宿主免疫功能下降相关，EB病毒特异性细胞毒性T细胞活性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性功能缺陷，干扰素-γ（IFN-γ）合成减少，自然杀伤T细胞活性降低均可能参与发病。

慢性活动性EB病毒感染是临床少见的发生于无明确免疫缺陷个体的综合征，主要表现为发热、肝脾大、肝功能异常、血小板计数减少、贫血、淋巴结肿大等。约42%患者发病时表现为传染性单核细胞增多样症状。该病累及多器官，最常受累器官依次为淋巴结（63%）、骨髓（37%）、肝脏（26%）、脾脏（21%）、肺（21%）、皮肤（16%）。慢性活动性EB 病毒感染累及中枢神经系统极为少见。Kobayashi等报道1例27岁男性复发性呼吸道、中枢神经系统症状和噬血细胞综合征，MRI显示脑和脊髓多发病变伴强化征象，尸体解剖病理学显示脑实质多发性炎性细胞浸润和坏死，以胸髓后索和侧索脱髓鞘改变为主，中间外侧核不受累，脑组织CD3⁺T细胞EB病毒编码RNA 1（EBV-encoded RNA 1，EBER1）阳性，证实为慢性活动性EB病毒感染累及中枢神经系统。

目前主要采用Okano等于2005年提出的慢性活动性EB病毒感染诊断建议指南：①持续性或间断性传染性单核细胞增多样症状。②抗EB病毒抗体（抗衣壳抗原抗体和抗早期抗原抗体）滴度升高和/或受累组织和外周血EB病毒基因组升高。③慢性疾病无法用其他疾病解释。

总之，慢性活动性EB病毒感染是较严重的EB病毒感染相关疾病，可出现严重或致死性并发症，预后不良。抗病毒治疗和免疫调节治疗可于短期内缓解症状，但不能提供持续疗效，患者多因机会性感染或并发淋巴增殖性疾病而致死。鲜见药物化疗的成功病例报道。造血干细胞骨髓移植术是在某些病例中证实有效的治疗方法，但是由于慢性活动性EB病毒感染患者常有多器官损害和严重并发症，移植术后发生并发症的风险较高。