1.患者基本情况

患者：男性，29岁，已婚，天津市人，无业。

入院时间：2019年5月23日。

主诉：发现肝硬化10年，间断乏力，4年前间断低热，1个月前再次出现低热。

现病史：10年前因“发现肝硬化、脾功能亢进”首次于我院住院治疗，期间发现食管胃静脉曲张及血小板进行性下降，行脾切除术及食管静脉曲张结扎治疗。4年前间断出现活动后轻度乏力及间断发热，体温最高37.6℃，可自行退热，超声检查提示门静脉血栓形成及腹水，曾住院治疗给予补充白蛋白及利尿后好转，后长期华法林抗凝治疗。1个月前再次出现活动后乏力及反复低热，体温波动于36.5~37.6℃，无咳嗽、胸痛，无腹痛腹泻，无尿急尿痛，收入院。

既往史及个人史：既往12年前患“肺结核”，规范抗结核治疗后多次复查无复发，否认其他慢性病史，左侧股骨头坏死。无烟酒嗜好及疫区久居史。20岁结婚，育有2女，其女体健。

家族史：父母系近亲结婚。否认家族遗传病病史。

2.入院查体

一般生命体征：T 37.5℃，P 78次/min，R 20次/min，BP 110/64mmHg。神志清楚，肝病面容，皮肤色素沉着（图1），皮肤巩膜无黄疸，肝掌（+），蜘蛛痣（-），双肺呼吸音粗，心音有力，腹轻度膨隆，无压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢无水肿。

图1 皮肤色素沉着

3.入院辅助检查

肝功能：TBil/DBil 26.7/17.3μmol/L，总胆汁酸211.5μmol/L，GPT 41U/L、GOT 60U/L，ALP 161U/L、GGT 80U/L，ALB 29.0g/L，球蛋白42.8g/L，A/G 0.68，血糖、血脂在正常范围。

凝血常规：凝血酶原活动度（prothrombin activity，PTA）53%，国际标准化比值（international normalized ratio，INR）1.52，PT 18.2s，APTT 46.1s，D-二聚体 0.46mg/L。

病毒筛查、肝病自身抗体全项、AFP、CEA、CA19-9均阴性。

甲状腺功能：游离甲状腺功能三项、甲状旁腺激素无异常。

血常规：WBC 3.64×10⁹/L，N% 53.2% ，L% 24.7%，M% 16.4%，血红蛋白（hemoglobin，HGB）74g/L，平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV）124.8f/L，平均红细胞血红蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）39.6pg，PLT 130×10⁹/L，网织红细胞3.1%。

铁铜/叶酸代谢：铁蛋白1750.5ng/mL，血清铁38.9μmol/L，不饱和铁结合力1.70μmol/L，总铁结合力40.6μmol/L，铜蓝蛋白25.0mg/dL，血清铜18.26μmol/L，叶酸>24.0ng/mL，维生素B₁₂>1000.0pg/mL。

免疫球蛋白：IgG 20.90g/L，IgA 10.300g/L，IgE 235g/L，C反应蛋白10.10μg/mL。

性激素：睾酮1159.00ng/dL，雌二醇235.00pg/mL，催乳素29.30ng/mL。

B超：肝硬化，门静脉增宽（1.5cm），胆囊壁水肿，脾切除术后。

胃镜：轻度食管静脉曲张。

胸部平扫CT+上腹强化CT：①考虑双肺散在炎性病变；②右肺下叶肺大疱，右肺下叶钙化斑；③双侧胸膜增厚；④肝硬化，门静脉增宽，伴不全栓子形成；⑤胆囊壁水肿；⑥脾未见显示；⑦腹腔内及腹膜后多发淋巴结（图2）。

图2 腹部CT：肝右叶CT值84Hu，肝左叶CT值83.6Hu

肾上腺B超：双侧肾上腺区未见明显异常。

心脏彩超：左室舒张功能减低，肺动脉高压，左室射血分数（left ventricular eject fraction，LVEF）58%。

结肠镜：门静脉高压性肠病，痔静脉曲张（图3）。

图3 结肠镜下表现

肝硬度检查：28.7kPa。

全身骨核素扫描：①全身骨显像未见典型肿瘤骨转移征象；②双侧髋关节股骨头区不均匀示踪剂分布浓集区，考虑双侧股骨头坏死所致；③双侧膝关节及右髋关节示踪剂分布浓集区，考虑关节炎性病变（图4）。

图4 骨核素扫描

4.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结

青年男性，病史长，进行性加重，有脾切除史。查体可见肝硬化体征，肝损害以胆红素轻度升高为主，血常规提示贫血表现，影像学、胃镜显示有门静脉高压表现。

（2）入院诊断思路

结合患者实验检查及影像学，有肝损害及门静脉高压表现，诊断肝硬化明确。常见肝硬化原因如病毒性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病、脂肪性肝病，结合本例患者检查及病史均不支持。患者青年，发病早，父母为近亲结婚，高度怀疑异常代谢性肝病。其中，结合患者的查体皮肤黝黑、实验室检查铁蛋白明显升高，不饱和铁结合力下降，免疫球蛋白升高，首先考虑的肝病为铜、铁代谢异常或免疫相关的肝脏疾病，后续检查应围绕能够确诊的肝穿刺、基因检测等明确病因。

（3）入院初步诊断

①肝硬化原因待查，血色病？肝豆状核变性？自身免疫性肝炎？②门静脉血栓形成；③贫血。

5.后续检查

（1）肝穿刺活检病理（2019-05-29）

大体标本质韧，黄红相间。符合遗传代谢性疾病，首先考虑，建议临床进一步检查。免疫组化：CK7（+），CK19（+），Hep（+），CD10（+），CD68（+），CD34（血管 +），GPC-3（-），Vim（+）（图5）。

图5 肝穿刺活检病理（HE染色，20×）

（2）眼科角膜色素（kayser-fleischernng，K-F）环检测

阴性。

（3）24h尿铜检测

阴性。

（4）血色病基因检测

HLA-B27检测，阴性，遗传性血色病Ⅰ型HFE基因检测未发现明确致病性突变位点。

（5）骨髓穿刺

三系增生骨髓象。

6.最终诊疗思维过程

结合患者24h尿铜阴性及K-F环阴性，初步排除肝豆状核变性的诊断。结合肝穿刺结果，肝硬化诊断主要集中在血色病或杜宾-约翰逊综合征（Dubin-Johnson综合征）。应予鉴别诊断。

（1）Dubin-Johnson综合征有较明显的家族背景，为常染色体隐性遗传性疾病，由于结合胆红素在肝细胞内转运和排泄障碍所致。先天性肝脏排泄功能缺陷使肝脏对胆红素、嗜胆染料及卟啉等物质在肝细胞的转运和向毛细胆管排泄存在功能上的障碍，而导致该物质在肝细胞的淤滞。患者可有胆红素升高、轻度脾大等表现，一般良性过程，预后良好。患者虽血清总胆红素轻度增高，但合并肝硬化进展、早期脾功能亢进及贫血，其病情与该病不符。

（2）遗传性血色病（hereditary hemochromatosis，HH）是一种常染色体隐性遗传病，男性多见，由于铁代谢相关基因变异造成小肠对铁的过吸收，铁过多沉积于肝细胞、胰腺上皮细胞、心肌细胞、关节软组织细胞内等处引起相应脏器损伤的疾病。基因检测可诊断。本例患者父母系近亲结婚，父亲、哥哥、患者本人均有皮肤黝黑表现，存在铁代谢异常，铁蛋白明显升高，暗示铁负荷过重，高度怀疑血色病诊断。但肝穿刺病理诊断及基因诊断不支持。

再次行肝穿刺并送北京××医院病理科会诊，经苏木精-伊红（hematoxylin-eosin，HE）、Masson、铁、铜、MRP2、Schmol染色诊断：铁过载、血色病、特发性非肝硬化性门静脉高压症。北京××医院基因组不稳定性与分子诊断研究室进行血色病HEF、HJV、HAMP、TFR2、SLC40A1基因检测，结果提示HFE内含子2多态变异，SLC40A1多态变异（图6）。

图6 基因检测结果

参照2012年遗传性血色病的诊断流程（图7）：本例患者为青年男性，父母近亲结婚史，其哥哥亦有皮肤黝黑病史。本例患者符合皮肤色素沉着的表现，合并肝硬化、关节损害。同时患者转铁蛋白饱和度达95.81%，高度提示遗传性血色病，结合肝脏CT表现，CT值84Hu亦明显升高提示铁沉积。北京××医院病理诊断：符合铁过载血色病的诊断。结合上述诊断流程，遗传性血色病可明确诊断。

最后诊断：①遗传性血色病；②门静脉血栓形成；③贫血；④脾切除术后。

图7 2012年遗传性血色病的诊断流程

7.后续随访

血色病饮食指导需要告知患者包括避免摄入铁、适度摄入红肉、酒精，限制每日维生素C摄入量500mg以内。静脉放血疗法为常用的简便高效的治疗方法，但患者合并贫血不宜应用，可应用去铁胺、地拉罗司口服。但需要注意长期应用的不良反应。

血色病（haemochromatosis）分为原发性血色病（常染色体隐性疾病，又称遗传性血色病）和继发性血色病（继发于无效造血的贫血如地中海贫血，铁粒幼细胞性贫血、或反复输血，摄入铁过多）。遗传性血色病最易累及肝脏，其次为胰腺、心肌、关节、甲状腺、性腺、皮肤等多器官并发症。临床表现有①皮肤色素沉着：约90%患者表现，呈古铜色和金属灰色。②肝大和肝硬化：肝质地较硬，肝病面容。③糖尿病：“三多一少”症状，少数有糖尿病神经病变。④心脏病变：表现为心律失常、顽固性心力衰竭。⑤内分泌紊乱：性欲减退和睾丸萎缩，甲状腺功能减退。⑥关节病变：关节肿痛、变形等。实验室检查以转铁蛋白饱和度（transferrin saturation，TS）升高最为特异性，女性空腹TS>50%男性空腹TS>60%诊断遗传性血色病的敏感性>92%，特异性>93%。影像学肝脏CT当铁沉积到一定程度，CT值弥漫性升高，甚至似增强后肝脏，CT值达75~130Hu。CT可出现假阴性。MRI示肝脏铁沉积。肝细胞内三价铁均具有顺磁性效应，因此肝的MRI检查显示T1W1、T2W1信号明显降低，形成全肝低信号的“黑肝”。肝脏病理表现：早期铁沉积于肝细胞胆管极从汇管区周围向小叶中心区域蔓延，沉积在实质细胞里；晚期肝细胞逐渐发生铁性坏死，铁则有实质细胞向非实质细胞蔓延，甚至出现汇管区及汇管区附近纤维化桥接坏死及肝硬化。

本例患者的发病特点、临床表现、实验室检查及CT表现、病理表现均符合遗传性血色病诊断，但初次基因诊断为阴性，分析原因为该患者仅检测了遗传性血色病经典型HFEC282Y突变，而遗传性血色病基因错综复杂，人种遗传背景、地域差异较大。遗传性血色病可分为4型，分别为Ⅰ型HFE（经典型）、Ⅱ型（ⅡA型HFE2突变，ⅡB型HAMP突变）、Ⅲ型（TfR2血色病，TfR2突变）、Ⅳ型（运铁素功能异常血色病，SLC40A1突变）。本例患者检测结果为Ⅳ型。该型常合并贫血，与本例患者病情相符。HFE突变（C282Y）是最常见的突变位点，也是HH基因诊断的确诊方式，对于C282Y或H63D等位基因阴性或有晚期肝纤维化的临床特征的患者可考虑肝活检及MRI检查明确诊断。