1.NEN可发生于全身各个存在神经内分泌细胞的器官和组织，最常见于胃、肠、胰腺等部位，肝脏是最常见的转移脏器。PHNEN的发病率极低，临床误诊率高。

2.参考2010年WHO胃肠道NENs的分类标准，根据核分裂象数和Ki-67增殖指数，将其分为三种类型。①神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumor，NET）：分化良好，恶性程度较低，包括G1级（核分裂象<2个/Ki-67<3%）和G2级（核分裂象为2~20个/Ki-67 3%~20%）；②神经内分泌癌（NEC），低分化，恶性程度高，为G3级（核分裂象>20个/Ki-67>20%）；③混合腺神经内分泌癌：主要由腺癌和NEC两种成分组成且每种成分均占30%以上。

3.病理学检查是PHNENs诊断的金标准，但PHNEN和 MHNEN在病理上也难以鉴别。诊断时需满足以下2个条件：①病理上符合NEN的诊断；②严格排除肝外原发灶。

4.手术是治疗的首选，结合肝脏局部治疗［（肝动脉化疗栓塞（TACE）、消融技术（微波消融、射频消融等）］、生物疗法（生长抑素类似物、干扰素-α等）、放射性核素疗法、分子靶向治疗［哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂的分子靶向治疗］、化疗等方法综合治疗。

1.患者基本情况

患者：女性，58岁，汉族，已婚，江苏人，职员。

入院时间：2019年6月20日。

主诉：反复上腹痛1个月余，加重2周。

现病史：患者1个多月前无明显诱因下出现上腹部疼痛，呈绞痛，无腰背部放射痛，无发热，无恶心、呕吐，无反酸，无胸闷气喘，自服奥美拉唑不缓解。近2周疼痛加重，遂于我院门诊查消化性彩超示肝左叶不均质回声团块，胆囊切除术后，胆总管增宽，远段显示不清。胃镜示残胃炎，幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）阴性。上腹部增强CT示肝左叶片样强化减低区，胆总管扩张，胃小弯局部胃壁可疑稍增厚。门诊拟“肝占位性病变”收住入院。病程中患者饮食、睡眠欠佳，大小便正常，体重未见明显下降。

既往史：1992年因胃溃疡出血行胃大部切除术，因输血感染丙型肝炎，2017年因胆囊结石胆囊炎行腹腔镜下胆囊切除术；发现血糖升高半个月，口服降糖药控制，否认高血压等慢性病史；否认结核等传染病史；有青霉素过敏史。

个人史：无嗜烟、嗜酒史，无疫区、疫情、疫水接触史，无吸毒史。

家族史：否认家族性遗传病史，家族中无类似疾病患者。

2.入院查体

一般生命体征：T 36.7℃，P 64次/min，R 16次/min，BP 120/70mmHg。神志清楚，查体配合。皮肤巩膜无黄染，腹平软，腹正中见一15cm纵行陈旧性手术瘢痕，全腹部无明显压痛，无反跳痛，无肌紧张，肝脾肋下未及，腹部未及明显包块，肝肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，余各部位未见阳性查体结果。

3.入院辅助检查

血常规：白细胞计数4.5×10⁹/L，红细胞计数3.63×10¹²/L，血红蛋白117g/L，血小板计数68×10⁹/L。血生化：GOT 77U/L，GPT 112U/L，GGT 97 U/L，白蛋白40.4g/L。病毒全套：乙型肝炎检查中HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性，乙型肝炎DNA定量<20U/mL；丙型肝炎抗体阳性，丙型肝炎RNA定量7.85×10⁴U/mL。消化道肿瘤标志物：AFP 17.67ng/mL，CEA 9.45ng/mL，CA19-9 49.13U/mL。肠镜结果示直肠炎。磁共振肝脏特异性对比剂MRCP（3.0T）示：肝左右叶交界处示团片状稍长T1稍长T2信号影，大小约35mm×33mm×39mm，弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈高信号，增强动脉期病变部分强化明显，静脉期呈低强化，肝胆特异期呈低信号，考虑肿瘤性病变，肝右叶片状异常信号，腹膜后未见明显肿大淋巴结影（图1）。PET/CT示：肝左右叶交界处占位，葡萄糖代谢增高，考虑恶性肿瘤可能性大（胆管细胞癌？）。建议：穿刺活检。肝右叶未示明显葡萄糖高代谢灶，结合既往磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，考虑肝脏血流异常灌注可能。右肺散在小结节影，葡萄糖代谢不高。

图1 磁共振肝脏特异性对比剂MRCP（3.0T）

4.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结

中年女性患者，职员，因“反复上腹痛1个月余，加重2周”入院。实验室检查，血常规示血小板计数降低。血生化示转氨酶水平稍升高，肝功能受损。肿瘤标志物：AFP、CEA、CA19-9均升高。肝炎，有丙型肝炎病史，且丙型肝炎RNA定量明显增高；磁共振肝脏特异性对比剂MRCP（3.0T）示肝左右叶交界处异常信号（肿瘤性病变？）；PET/CT示肝左右叶交界处占位，葡萄糖代谢增高，考虑恶性肿瘤可能性大（胆管细胞癌？）。

（2）入院时诊断思路

患者因上腹痛入院，无发热、恶心、呕吐，无停止排气排便，门诊行上腹部CT示肝左叶片样强化减低区，胆总管扩张。入院后完善实验室相关检查，白细胞及中性粒细胞占比正常，胆红素水平正常，排除急性胆管炎、肝脓肿等感染性疾病。患者有丙型肝炎病史，AFP稍升高，进一步完善普美显MRI示肝左右叶交界处异常信号（肿瘤性病变？），但不符合典型的肝细胞性肝癌“快进快出”影像学表现。查CEA 9.45ng/mL，升高较明显，进一步完善胃肠镜检查示残胃炎、直肠炎，排除胃肠道肿瘤肝转移。结合辅助检查，肝左叶占位考虑肿瘤性病变可能性大，但肿瘤起源不明，为进一步明确全身情况，行PET/CT示肝左右叶交界处占位，葡萄糖代谢增高，考虑恶性肿瘤可能性大（胆管细胞癌？），全身其他脏器及部位未见明显肿瘤性病灶。综上所述，肝左叶占位考虑肝恶性肿瘤，胆管细胞癌可能性大，不排除转移性肿瘤。需要进一步行组织病理相关检查。

（3）入院初步诊断

①肝占位性病变：胆管细胞癌？转移性肝癌？②病毒性肝炎（丙型）；③胆总管扩张。

5.后续检查及治疗

患者诊断肝左叶占位性病变，考虑为肝恶性肿瘤，无远处转移，可行手术根治性切除。术中探查示：腹腔少量淡黄色腹水，肝脏质地较硬，表面凹凸不平，呈中度肝硬化表现，左、右肝交界近肝门部可触及质硬肿块，边界不清，肝门部可触及多枚肿大淋巴结，胆囊缺如，胆总管扩张，腹盆腔脏器未见转移结节。术中取淋巴结送快速冰冻病理示：12P淋巴结见肿瘤累及，肝总管动脉旁、12B淋巴结及13A淋巴结未见明确肿瘤累及，遂予以行“肝部分切除（Ⅳb+部分Ⅴ段）+肝门部淋巴结清扫术”。术后常规病理示：（肝）癌，倾向为神经内分泌癌（图2），待免疫组化进一步诊断，肿瘤大小为3.5cm×3.5cm×2.5cm，神经、脉管侵犯，肿瘤侵犯未侵透被膜，12P淋巴结见转移性癌（1/1），13A、肝总动脉旁、12B淋巴结未见肿瘤转移（0/1、0/5、0/4）。肝肿瘤免疫组化结果示：CKpan（+），CgA（+），CD56（部分 +），Syn（+），AFP（-），Hepa（-），GS（部分弱 +），CK7（部分 +），CK19（+），Ki-67（+，热点区约 60%），结合HE切片，肿瘤细胞呈器官样生长，体积较大，核泡状，核分裂象约17个/HPF，符合大细胞神经内分泌癌（neuroendocrine cancer，NEC）。

图2 肝脏肿瘤病理（HE染色，50×）

6.最终诊疗思维过程

（1）最终诊断思路

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）是一组能够分泌生物活性胺和多肽类激素的异质性肿瘤，可发生于全身各个存在神经内分泌细胞的器官和组织，最常见于胃、肠、胰腺等部位，占所有NEN的65%~67% ，而肝脏是最常见的转移脏器。原发性肝脏神经内分泌肿瘤（primary hepatic neuroendocrine neoplasms，PHNEN）特指原发于肝脏的NENs，仅占所有NEN的0.3%~4.0%。肝脏NEN多为转移性（metastatic HNEN，MHNEN），PHNEN的发病率极低，临床误诊率高，其病因和发病机制至今尚不明确，还未有研究发现该病与病毒性肝炎、肝硬化等肝脏基础疾病相关。PHNEN的临床表现多不典型，根据症状是否与异常分泌的激素相关分为两类：功能性和非功能性。PHNEN多为非功能性，患者无明显症状，部分表现为腹痛、腹胀、腹部肿块等肿瘤占位性症状，若出现潮热、反复低血糖、腹泻、佐林格-埃利森综合征（Zollinger-Ellison syndrome）等激素相关症状称为功能性PHNEN，可伴或不伴有肿瘤占位性表现。PHNEN患者的AFP、CEA、CA19-9等常规肿瘤标志物多在正常范围内或轻度升高，诊治意义较小。对于功能性PHNEN，生物活性胺和多肽等代谢产物有利于疾病诊断，如5-羟色胺、胰岛素、胃泌素等。然而大多数PHNEN为非功能性，缺乏特异性的生物标志物。研究发现，PHNEN好发于肝脏右叶，病灶一般较大（直径>5cm），呈圆形或不规则状，多为单发，多发时可表现为1个较大的病灶周围有多个子灶。MRI平扫表现为T1低信号，T2稍高信号，DWI明显高信号，更易发现隐匿性病灶，增强CT/MRI显示，病灶多由边缘至中心逐渐强化，随后呈持续性强化或者减退，坏死或囊性改变部分不增强。病理学检查是PHNEN诊断的金标准，核分裂象和Ki-67增殖指数是肿瘤分型分级的基础，嗜铬素A（chromogranin A，CgA）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、突触素（synapsin，Syn）和CD56是NEN的特异性免疫组化检测指标。但PHNEN和MHNEN在病理上也难以鉴别，诊断时需满足以下2个条件：①病理上符合NEN的诊断；②严格排除肝外原发灶。本例患者进一步完善了PET/CT检查，未发现肝外的其他病灶，但PHNEN的诊断同时需长期随访以排除任何潜在的肝外原发灶。

（2）鉴别诊断

转移性肝脏神经内分泌肿瘤、肝细胞性肝癌、肝胆管细胞癌。

（3）最终诊断

①原发性肝脏大细胞神经内分泌癌；②肝炎后肝硬化（丙型）；③胆总管扩张。

（4）治疗方案

手术根治性切除，术后定期复查，必要时行经导管动脉化学栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合化疗治疗。

7.后续随访

1个月后随访，患者无明显不适反应，血常规、血生化等无明显异常，腹部增强CT未见明显异常，未进行进一步治疗。4个月后随访复查腹部增强MRI示肿瘤复发伴肝内多发转移、胆道梗阻、肝门部明显肿大淋巴结。CEA 62ng/mL，患者拒绝行进一步治疗。

1.PHNEN发病率极低，多无明显临床症状，缺乏特异性的生物标志物，常规影像学表现无特异性，临床诊断比较困难，且很难想到原发性肝脏神经内分泌肿瘤的诊断。

2.病理学检查是PHNEN诊断的金标准，在病理上符合NEN诊断的同时需严格排除肝外原发灶，临床误诊率高。