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已收藏（一）病例信息
【病史】
男性患者，50岁，因淋巴细胞升高4年，间断咳嗽、气短1年半，于2013年10月23日入院。患者4年前无明显诱因出现发热（体温不详），无寒战、畏寒，无咽痛、咳嗽、咳痰等，于当地医院就诊，查血常规显示淋巴细胞分类和绝对值明显增高，腹部超声提示脾大，行脾切除术，术后体温降至正常。2009年11月19日行胸部CT检查，提示右中肺可见小结节；之后行骨髓穿刺检查，诊断为大颗粒T淋巴细胞增多症，但未进行特殊治疗，定期复查血常规。1年半前，患者无明显诱因出现咳嗽、活动后气短，无发热、咳痰、咯血，于当地医院查胸部CT，提示双肺弥漫性病变，经头孢类、氨曲南抗感染治疗，咳嗽症状及活动耐力好转。1年前，患者再次出现咳嗽、活动后气短，胸部CT提示双肺弥漫病变，经头孢类抗生素治疗后症状缓解，未复查胸部CT。2个月前患者咳嗽、气短症状再次加重，胸部CT提示双肺弥漫病变较前加重，经头孢类抗生素抗感染治疗后稍好转，复查胸部CT提示病变较前略好转。1个月前，患者于我院血液科门诊就诊，查血常规，WBC 49.41×109/L，L% 86.8%，N% 8.0%，Hb 128g/L，PLT 126×109/L；行骨髓穿刺，形态学检查提示骨髓增生Ⅲ级，淋巴细胞明显增多（占96%，以成熟淋巴细胞为主），骨髓活检提示不排除淋巴系统增殖性疾病，流式细胞检测，CD3＋CD8＋TCRvβ克隆性检查结果为单克隆性，其中TCRvβ20占84.93%，考虑为大颗粒T淋巴细胞白血病。20天前，患者咳嗽、气短症状加重，无发热，当地医院查血常规，WBC 30.53×109/L，L% 70.6%，N% 24.2%，Hb 128g/L，PLT 152×109/L，痰培养结果为肺炎克雷伯菌及大肠埃希菌，经美罗培南、氟康唑抗感染治疗2周后，症状略好转，但仍有活动后气短。患者遂住院以进一步诊治。患者自发病以来，睡眠、饮食可，大小便正常，近3年体重下降约10kg。
患者既往无特殊病史。
【体格检查】
体温36.5℃，心率76次/分，呼吸18次/分，血压120/70mmHg。全身浅表淋巴结未触及肿大；双肺听诊呼吸音粗，未闻干湿啰音；心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻病理性杂音及额外心音；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾未触及，Murphys征阴性，肠鸣音4次/分；双下肢不肿，生理反射正常，病理反射未引出。
【实验室检查】
血常规：WBC 49.41×109/L，L% 86.8%，N% 8.0%，Hb 126g/L，PLT 205×109/L；ESR 50mm/1h；G试验：＞1000pg/ml；GM试验阴性。Coombs试验阳性。血清蛋白电泳：ALB 46.4%，α1球蛋白3.4%，α2球蛋白5.6%，β1球蛋白4.4%，β2球蛋白2.4%，γ球蛋白37.8%；IgA＜0.07，IgG 34.4G/L，κ轻链2140mg/dl，λ轻链1880mg/dl，β2微球蛋白6.12mg/L。
【影像学检查】
患者就诊4年以来的系列胸部CT显示双肺散在结节影、大片弥漫性磨玻璃及实变影部分游走，时有缓解，但总体呈阶段性加重趋势，病灶主要沿支气管血管束走行分布（图1～图5）。
图1 胸部CT表现（2009-11-19）
胸部CT可见右肺中叶小结节影，其余肺部未见异常
图2 胸部CT表现（2012-02-04）
胸部CT可见双肺弥漫多发磨玻璃样渗出伴实变影，右中叶结节较前无明显变化
图3 胸部CT表现（2013-08-16）
胸部CT可见双肺多发实变、结节影，伴磨玻璃样渗出影
图4 胸部CT表现（2013-08-26）
胸部CT显示双肺实变影较前好转，可见多发结节影
图5 胸部CT表现（2013-09-28）
胸部CT可见双肺多发实变结节影较2013年8月26日加重，伴磨玻璃样渗出影
【骨髓穿刺】
形态学：骨髓增生Ⅲ级，淋巴细胞明显增多（占96%，以成熟淋巴细胞为主）；基因检测PRAME/ABL 0.34%；P53基因cDNA外显子4～10序列未见突变；BCR-ABL基因检测阴性；TCRδ基因重排结果阴性；IKZF△2-8突变结果阴性；WTI/ABL结果阴性；骨髓活检不排除淋巴系统增殖性疾病；流式细胞检测：CD3＋CD8＋TCRvβ克隆性检查结果为单克隆性，其中TCRvβ20占84.93%。
骨髓淋巴细胞透射电镜显示光镜所见淋巴细胞内存在的大嗜天青颗粒为诸多平行排列的微管结构（图6）。
图6 骨髓淋巴细胞电镜所见
（二）临床思辨
【临床特点】
1.患者为中年男性，病程呈慢性，病情间断加重。
2.主要症状和体征为淋巴细胞升高4年，间断咳嗽、气短1年半。
3.实验室检查显示外周血淋巴细胞增高，骨髓形态学、流式细胞检查及电镜检查诊断为大颗粒T淋巴细胞白血病。
4.影像学检查反复出现双肺实变及磨玻璃影。
5.抗感染、对症治疗后症状暂时性缓解，但总体呈进行性加重趋势。
【思辨要点】
本例患者既往存在慢性淋巴细胞增殖性疾病，入院前诊断为大颗粒T淋巴细胞白血病。呼吸系统的主要症状为1年半来间断出现咳嗽、呼吸困难，无发热，胸部CT提示双肺弥漫性病变（主要为磨玻璃影和实变影），抗感染治疗后症状有好转，但病灶不能吸收，症状及肺部病变呈逐渐加重趋势。鉴于患者存在慢性淋巴细胞白血病，对于肺部病变，需要鉴别是感染性疾病还是非感染性疾病。
1.何为大颗粒T淋巴细胞白血病？
大颗粒淋巴细胞是具有肾形或圆形细胞核、胞质丰富且含有典型嗜天青颗粒的白细胞，根据细胞表面标志物可以进一步分为CD3阴性自然杀伤（natural killer，NK）细胞和CD3阳性细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）两类。在正常成年人，大颗粒淋巴细胞占外周血单核细胞的10%～15%。大颗粒淋巴细胞白血病是一种慢性淋巴细胞增殖性疾病，仅占慢性淋巴细胞白血病的2%，能侵及多种脏器，包括骨髓、肝和脾，可源自CD3＋CTL或CD3-NK细胞。WHO把大颗粒T淋巴细胞白血病归类于外周血成熟T淋巴细胞肿瘤。
2.患者肺部病变是不是感染所致？如果是感染，可能是哪种感染类型？如果是非感染，应考虑何种疾病？
本例患者为中年男性，有大颗粒T淋巴细胞增多症病史，本次就诊确诊为大颗粒T淋巴细胞白血病，近1年半反复出现咳嗽、气短的临床症状，胸部CT可见双肺反复出现多发磨玻璃影及实变影。患者患有血液系统疾病，免疫功能低下，反复出现肺部浸润病灶，抗感染治疗可使症状好转，因此不排除肺部感染的可能。但患者自始至终无发热表现，且双肺病变较为弥漫，表现为磨玻璃影和实变、结节影混合，所以细菌感染可能性不大。
患者患有血液系统恶性肿瘤，未经抗肿瘤治疗，可能出现相关合并症。慢性淋巴细胞白血病肺部合并症可为感染性也可为非感染性，最常见的感染性合并症是肺炎，而非感染性合并症包括恶性胸腔积液、慢性淋巴细胞白血病肺累及、白细胞肺毛细血管淤滞、小细胞肺癌和上呼吸道梗阻。对于本病例而言，应该考虑有无慢性淋巴细胞白血病累及的可能。
（一）临床信息
【实验室检查】
血常规：WBC 51.89×109/L，N% 6.2%，L% 90.3%，Hb 109g/L，PLT 128×109/L。
尿常规、便常规、电解质、DIC相关检查和生化指标大致正常。自身抗体检测均阴性。血、尿M蛋白均阴性。
ESR 28mm/1h；PCT 0.33μg/ml；结核分枝杆菌抗体检测阴性；血EB病毒、巨细胞病毒、支原体、衣原体、军团菌抗体检测均阴性；呼吸道常见病毒抗体检测显示流感病毒A阳性，其余阴性；G试验＞1000pg/ml；GM试验0.28。
免疫相关检测：IgA＜0.07g/L，IgG 31.3g/L，类风湿因子 164.0IU/ml，CRP 11.9mg/L；血清IgG亚类：IgG1 2340.0mg/dl，IgG2 931.0mg/dl，IgG3 205.0mg/dl，IgG4 44.9mg/dl。
血气分析（室内空气）：pH 7.48，PaO2 86mmHg，PaCO2 38mmHg，HCO3- 28.3mmol/L，SaO2 97%。
肿瘤常规：骨胶素CYFRA21-1 6.89ng/ml，神经元烯醇化酶20.46ng/ml。
【支气管镜检查】
支气管镜下可见部分气道异常扩张。
支气管肺泡灌洗（2013年10月28日）：BALF细胞总数1.85×106/ml，其中巨噬细胞21.50%，淋巴细胞77.50%，分叶核细胞1.00%；T细胞亚群：CD3 53.3%，CD4 11.9%，CD8 32.4%，CD4/CD8 0.37。BALF病理可见大量淋巴细胞、肺泡上皮细胞、吞噬细胞，散在中性粒细胞及嗜酸性粒细胞。BALF查结核分枝杆菌、细菌培养、真菌培养均阴性，腺病毒DNA、巨细胞病毒DNA、EB病毒DNA均阴性，肺孢子菌检测阴性。
【影像学检查】
腹部超声：肝不均质改变，胆囊结石。
超声心动图：舒张功能减低。
胸部CT：双肺弥漫病变，支气管不规则增厚，多发陈旧性病变；与2013年10月16日胸部CT（外院）比较，部分病灶略有缩小（图7）。
图7 胸部CT表现（2013-10-25）
胸部CT可见双肺实变影较前好转，磨玻璃样渗出及纤维化形成
【肺功能检查】
通气功能重度障碍，属限制性通气功能障碍，弥散功能减低；FEV1/FVC 82.15%，肺总量66.7%预计值，DLCO 34.3%预计值。
（二）临床思辨
患者入院后所做系列检查显示：病原学及感染相关血清学检查，除G试验指标明显升高外，其余均为阴性，免疫相关指标也为阴性，支气管镜镜下未见明显感染表现，支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞明显增高。经抗感染治疗，患者症状及胸部影像学表现有好转趋势。
此时需要思考：本例患者的肺部病变是感染性还是非感染性？下一步如何处置？
本病例的血清学检查和BALF细胞学及病原学检查中，只有G试验指标明显升高，但胸部影像学改变不支持肺部真菌感染诊断，且在未进行抗真菌治疗的情况下病变有好转，因此基本可排除之；而细菌感染很少表现为双肺弥漫多发斑片伴磨玻璃样渗出影，何况BALF中淋巴细胞比例高达77.5%，也不支持细菌感染的诊断。因此对于本例患者的肺部病变，有必要进行肺组织病理检查以明确诊断。
（一）临床信息
2013年11月7日，对患者行胸腔镜肺活检，于右肺上叶和中叶进行楔形切除病变肺组织2块（图8），活检组织送组织病理学及病原学检查。结果显示：肺间隔增宽，散在血管周围淋巴样细胞浸润，细胞较一致，胞质少，核大、不规则，浸润的细胞内散在个别浆细胞，局灶可见玻璃样变性、坏死结节（图9、图10）。免疫组化染色：CK阴性，CD3阳性，CD4（少量）阳性，CD5（多量）阳性，D7（部分）阳性，CD8（多量）阳性，CD20（少量）阳性，CD23阴性，CD38（局灶）阳性，CD43阳性，CD56阴性，CD79a（散在少数）阳性，κ阳性，λ阳性，cyclinD1阴性，TIA阳性，γB阳性，Ki-67（10%）阴性。特殊染色：PAS阴性，符合T细胞大颗粒淋巴细胞白血病累及肺。
图8 胸腔镜右肺上叶及中叶活检大体组织
图9 右上肺组织病理表现
肺间隔增宽，其间可见灶状或片状淋巴细胞浸润，细胞小到中等大小，较为一致（HE染色，100×）
图10 右上肺组织病理表现
可见灶片状淋巴细胞浸润，细胞小到中等大小，较为一致（HE染色，400×）
最后诊断：大颗粒T淋巴细胞白血病伴肺浸润。
治疗：口服甲氨蝶呤（15mg，每周1次）、甲泼尼龙（40mg，每天1次）。
随访：用药后，患者呼吸困难症状好转，2个月后复查胸部CT示双肺病变较前好转（图11），复查血常规示外周血白细胞及淋巴细胞计数逐渐恢复。
图11 胸部CT表现（2013-12-17）
胸部CT可见双肺病变较前好转，磨玻璃影有所吸收，纤维索条增多，并见右上肺术后表现
（二）临床思辨
1.血液系统疾病患者出现肺部弥漫性病变时应如何鉴别是感染性疾病还是非感染性疾病？
血液系统疾病患者出现肺部合并症的概率高，感染性与非感染性疾病均可出现，因此进行病因及病原学鉴别诊断非常重要。本例患者无发热、咳黄痰等感染表现，主要临床表现为呼吸困难，并反复出现双肺弥漫性间质、实质病变，支气管镜检查未见脓性分泌物，BALF细胞分类计数提示淋巴细胞比例明显增高，这些均不支持感染性肺部病变诊断。对于此类病变，进行支气管镜肺泡灌洗的诊断意义较大，而胸腔镜肺活检最终能够明确病变性质。
2.大颗粒T淋巴细胞白血病伴肺浸润与感染有何关系？
大颗粒T淋巴细胞白血病伴肺浸润患者机体免疫功能受损，出现肺部渗出影大多与感染相关，但也要注意与恶性淋巴细胞浸润肺实质所致改变相鉴别。本病例结果提示，慢性淋巴细胞白血病肺累及是一个独立的病理过程，与肺部急性或慢性炎症无关。
有血液系统基础疾病的患者出现肺部合并症的概率非常高，一方面由于其免疫功能低下，容易出现各种类型病原体导致的肺部感染（包括机会性感染）；而另一方面，异常或恶性淋巴细胞增殖可以侵及肺，引起相应肺部异常表现；也有部分患者进行化疗后出现药物相关肺部损害，或进行造血干细胞移植后出现移植物抗宿主病所致肺部免疫损伤。对于此类患者，常可通过支气管镜检查或胸腔镜肺活检及时明确肺部病变性质，以避免误诊、误治。
（公丕花 高占成）
