（一）病例信息

【病史】

男性患者，46岁，4个月前无诱因出现咳嗽伴痰中带血、鼻出血，夜间重，左侧卧位时加重，无发热、胸闷、气短及胸痛症状。3个月前于当地医院就诊，胸部CT示左肺及右肺上叶病变，右肺中下叶纤维灶（图1），予抗感染等对症治疗，症状无缓解。2个月前于外院就诊，喉镜示声带息肉，予止血、止咳等对症治疗，未见好转。20天前咳嗽加重，外院复查X线胸片及胸部CT，并行肺穿刺，病理检查结果为肺组织内见炎症细胞浸润，局部上皮中度不典型增生，少量肺组织伴炎症细胞浸润及少量嗜酸性粒细胞浸润，期间查血红蛋白62g/L，予输血、止血、止咳等对症治疗，咳嗽有所缓解，痰中带血较前减轻。患者自发病以来，精神可，饮食、睡眠尚可，无皮疹及关节肿痛，无头痛、头晕，无腹痛、腹泻，无血尿等，食欲、饮食正常，小便无明显改变，偶有黑便，无体重变化。

患者既往身体健康，否认肝炎及结核病密切接触史；农民，种植玉米、小麦，偶尔从事宰羊工作；吸烟20余年，10支/天，戒烟2个月余，无饮酒。20天前有输血史。无药物过敏。

【体格检查】

体温36.5℃，心率82次/分，呼吸18次/分，血压120/75mmHg。神志清，精神可，睑结膜苍白，全身浅表淋巴结无肿大；双肺呼吸音清，左下肺可闻及少量湿啰音，未闻胸膜摩擦音；心律齐，心脏各瓣膜区未闻病理性杂音；腹软，肝、脾肋下未触及；双下肢无水肿。

【实验室检查】

血常规：WBC 8.74×10⁹/L，Hb 84g/L，PLT 309×10⁹/L，N% 64.1%。

尿常规正常，便潜血阴性。

其他：ALB 36.8g/L，CRP 11.10mg//L。

【影像学检查】

入院前3个月胸部CT：胸部CT见左肺上叶及下叶背段高密度实变影伴晕征（图1）。

入院前20天X线胸片：双肺纹理增重，右肺中野可见团片状高密度模糊影，边界不清，左肺可见大片高密度模糊影；双肺门不大，纵隔居中，心影不大；两膈光滑，双侧肋膈角锐利（图2）。

图1 入院前3个月胸部CT表现

图2 入院前20天X线胸片

X线胸片可见右肺中野片状边缘模糊渗出影，左肺上叶后段及左下肺可见大片高密度模糊影

入院前20天胸部CT：原有病灶进一步发展（图3）。

图3 入院前20天胸部CT表现

胸部CT可见右肺上、下磨玻璃样改变，左肺上叶尖后段及下叶背段肿块影，内有低密度坏死及小空洞形成

（二）临床思辨

【临床特点】

1.患者为中年男性，起病缓慢。

2.主要症状和体征为咳血性痰，偶有黑便；左下肺可闻少量湿啰音。

3.实验室检查示外周血白细胞正常，血红蛋白减少。

4.影像学检查见左肺大片渗出影，高密度实变病灶演变为坏死及小空洞形成，右肺出现新发磨玻璃影。

5.左肺经皮穿刺活检病理学结果见肺组织内炎症细胞浸润，少量嗜酸性粒细胞浸润，局部上皮中度不典型增生。

6.患者发病4个月期间（入院前），曾接受抗感染治疗，咯血症状有加重趋势，血红蛋白进行性下降，导致需输血治疗。

【思辨要点】

本病例主要临床特征是咳血痰、贫血以及进展的肺部阴影，肺内少许湿啰音。

在诊断及鉴别诊断时需要考虑以下可能：

1.本病例是感染性还是非感染性疾病？

感染性肺部疾病的主要临床表现包括发热、咳嗽、咳痰，可以出现咯血症状，化验检查多有血常规异常、血中炎症介质升高，影像学检查可见肺部渗出性病变。如果未经恰当治疗，感染病灶会出现进展趋势，并引起全身炎症表现及消耗现象。本例患者在4个月病程中，始终无体温升高现象，肺部病变有加重趋势，但多次查血常规未见白细胞明显变化，也无消瘦、食欲缺乏、体力下降等消耗表现，曾经输液进行抗感染治疗，症状无改善，因此考虑常见细菌性肺炎可能性小。

除细菌性感染外，本病例需要排查有无结核分枝杆菌感染的可能。肺结核属于慢性感染性疾病，其主要病理改变包括渗出性病变、增殖性病变和坏死性病变，影像学表现可见云絮状阴影、边缘比较清楚的结节状阴影、大片致密阴影中的空洞形成以及索条影、钙化影等，这些不同性质的病灶常同时存在。本病例左侧病灶主要位于上叶的尖后段及下叶的背段，属于肺结核的好发部位，但主要以团块状的软组织影为主，病灶周边有渗出，经过数个月的演变，病灶内出现坏死和小空洞，而未见病灶周围的卫星播散灶和索条影，所以考虑肺结核的可能性小，尚需多次痰涂片找抗酸杆菌并行支气管镜检查以排除。

此外，真菌（如侵袭性曲霉菌）感染也可能出现咯血现象。侵袭性曲霉菌感染多发生于免疫功能低下患者，如移植后患者、大量使用糖皮质激素及免疫抑制剂患者、肿瘤放化疗后患者，健康人如果大量接触真菌孢子，也有可能出现感染。本例患者职业为农民，种植农作物，有感染曲霉菌的可能。侵袭性曲霉菌肺病的影像学主要表现为单发或多发的结节影、肿块影，病灶周围有晕征，病灶内出现坏死时可见新月征。本例患者的影像学特点不符合典型侵袭性曲霉菌肺病表现，需要进一步查G试验、GM试验、支气管镜检查以排除。

患者有屠宰羊的经历，所以应该注意排除特殊感染，如布氏杆菌感染可能。布氏杆菌主要通过接触羊传染，临床表现包括发热、多汗、关节疼痛、睾丸肿痛、头痛、神经痛、肝脾淋巴结肿大等，可以累及关节、骨髓、心内膜及脑膜，肺部受累少见。本例患者的临床表现与上述布氏杆菌感染的表现完全不相符，所以考虑布氏杆菌感染可能性小，核查抗布鲁菌抗体以排除。

综上考虑，本例患者患感染性疾病的可能性小，在完善各项检查后，应重点考虑非感染性疾病的可能。而可以出现咯血、肺部阴影表现的非感染性疾病主要包括血管炎和恶性肿瘤两类疾病。

2.本病例如果是非感染性疾病，属于良性疾病还是恶性疾病？

非感染性疾病中可以出现咯血、肺部阴影表现的，大致有风湿免疫病和恶性肿瘤两类疾病。

风湿免疫病中抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性小血管炎累及肺时，可出现咯血表现。常见的ANCA相关性血管炎包括肉芽肿性血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、嗜酸粒细胞性肉芽肿性血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）、显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA），这几种疾病可出现全身多系统受累，表现出发热、皮肤、肌肉、骨骼、呼吸道、肾以及神经系统症状。其中，韦格纳肉芽肿累及上呼吸道可以出现鼻窦炎、鼻出血、中耳炎，累及肺部的常见症状为咳嗽、咯血，影像学检查可见双肺多发、多形、多变、游走的浸润影、结节影和空洞形成，当出现弥漫性肺泡出血时预后差；而EGPA患者多有支气管哮喘或过敏性鼻炎病史，血中嗜酸性粒细胞明显升高等特点。本例患者未出现上述表现，可进一步完善ANCA及支气管镜下支气管肺泡灌洗以鉴别。

恶性肿瘤累及肺可出现咯血，多因肿瘤组织生长过快，局部坏死、感染和破溃导致，所以多为痰中带血、鲜血痰，可以混有小血块，如果肿瘤直接侵蚀肺部血管，可以出现大咯血。常见的累及肺的恶性肿瘤包括原发性支气管肺癌、肺部转移瘤、淋巴瘤等。①原发性支气管肺癌的主要临床表现是咳嗽、咯血，影像学检查可见支气管或肺部浸润影，通过支气管镜或穿刺活检取得病理结果可以明确诊断；②肺部转移瘤出现反复咯血者少；③结外淋巴瘤病程较长，可进展缓慢，当累及肺时可出现咳嗽、咯血等症状，还可出现发热、胸痛、胸闷症状，影像学检查可见单发或多发的结节肿块影，病灶内见坏死及空洞形成，也可表现为沿肺叶、段分布的斑片状渗出样改变，其内可见支气管气影。本例患者的咯血为咳鲜血痰。追问病史发现，患者常将咽喉部的分泌物吞咽，较少咯出，所以无法估算具体咯血量。本病例是否是恶性疾病，需要进一步行支气管镜检查寻找病理证据。

（一）临床信息

【实验室检查】

1.一般检查

（1）血常规（多次检查）：WBC（ 6.36～11.86）×10⁹/L，N% 62.4%～83.3%，Hb 64～84g/L，PLT正常。

（2）ESR正常。

（3）肝、肾功能（多次检查）：ALT 8～11U/L，AST 10～13U/L，ALB 30.4～36.8g/L，Cr 72～80μmol/L。

2.免疫相关检查

自身抗体（包括ANA、抗dsDNA、Sm抗体、ANCA、抗GBM）阴性，Coombs试验阴性。

3.感染相关检查

PCT阴性，CRP 11.10mg/L，PPD阴性，T-SPOT阴性。血清病原抗体（包括梅毒螺旋体、结核分枝杆菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、军团杆菌和布氏杆菌等）均阴性。真菌检测（G试验、GM试验）阴性。痰病原检测均阴性（包括普通细菌、真菌、抗酸染色和寄生虫），大便寄生虫检测阴性。

4.肿瘤相关检查

NSE 21.02ng/ml，AFP、CA19-9、CEA、CYFRA21-1、PSA均阴性。

【支气管镜检查】

支气管黏膜明显苍白、右上叶开口及下叶开口可见血迹，用盐水冲洗后未见活动性出血，未见新生物。各开口均可见血迹，用盐水冲洗吸引，左下叶背段、基底段开口、左上叶开口、左舌叶开口注射去甲肾上腺素后观察左上叶尖段、后段开口、左下叶背段开口仍可见活动性出血（图4）。

图4 支气管镜检查镜下表现

A.气管隆嵴；B.右上叶支气管；C.左下叶支气管；D.左下叶基底段支气管

【影像学检查】

胸部X线片：双肺纹理增重；右肺中野可见团片状高密度模糊影，边界不清；左肺可见大片高密度模糊影；双肺门不大，纵隔居中，心影不大；两膈光滑，双侧肋膈角锐利（图5）。

图5 入院后X线胸片

X线胸片示双肺纹理增重，右肺中野可见团片状高密度模糊影，边界不清，左肺可见大片高密度模糊影

胸部CT：双肺支气管血管束增重，左肺上叶尖后段可见团块状软组织密度影，其内密度不均匀，并可见空洞形成伴液气平面，增强扫描见实性部分明显强化，病变包绕左下肺动脉；左肺下叶可见片状、团块状高密度影及斑片影，实变影内可见低密度影及钙化影，右肺上叶后段及前段、中叶及下叶背段可见斑片影（图6）。

图6 入院后胸部CT表现

（二）临床思辨

患者入院后所做系列检查显示：①患者血红蛋白水平降低，经输压积红细胞后纠正，但复查又有逐渐降低趋势，提示病灶仍有活动性出血；②各种感染指标均阴性，哌拉西林联合奥硝唑治疗1周后，影像学检查提示病灶无吸收趋势，不支持感染性疾病诊断；③自身抗体均阴性，结合临床表现，基本可排除风湿免疫病；④支气管镜检查提示左上叶尖后段及左下叶背段有活动性出血，临床有活动性出血表现；⑤胸部CT可见病灶较前增大，坏死和空洞也增大；⑥查肿瘤标志物提示NSE升高，不能排除肿瘤。NSE是神经元和神经内分泌细胞特有的酸性蛋白酶，可见于小细胞肺癌、神经母细胞瘤和甲状腺髓质癌等。本例患者的临床表现不支持神经母细胞瘤或甲状腺髓质癌等诊断。小细胞肺癌起源于支气管黏膜或腺上皮内的Kulchitsky细胞（神经内分泌细胞），属于分化程度低、恶性程度高的一类肺癌，多发生于肺中央部，侵袭力强，淋巴转移早，常伴有肺门和纵隔淋巴结转移，临床以咳嗽为最常见的早期症状，痰中带血或血痰多见，侵蚀大血管时可出现大咯血。本例患者支气管镜下未见叶段支气管黏膜异常，与小细胞肺癌特征不符。

对于本病例，目前诊断不明确，一般治疗不能缓解咯血症状，须取得病灶部位的病理检查结果以明确病因。

常规的病理形态学检查包括：①脱落细胞学检查：痰细胞学检查一般至少需要连续留取3天的痰标本，检查阳性率与多个因素有关，包括咳嗽、咳痰方式是否正确，病灶的部位以及病理医师的经验等；②支气管镜检查：支气管镜可以到达亚段支气管，对镜下可视范围内的病灶可进行多种细胞学检查，如局部取活检、透支气管壁针刺活检、支气管肺泡灌洗等；③超声或CT引导下经皮肺针刺活检：存在一定假阴性率，与穿刺所取的组织偏少、定位不够准确、仅获取到坏死组织等因素有关，多点多向穿刺取样可以提高阳性率；④开胸探查：当以上方式不能明确病因时可以考虑经VATS，直接获得病灶部位标本。

本例患者已经完成支气管镜及CT引导下经皮肺活检，未获得阳性结果，考虑到痰细胞学检查阳性率较低，建议患者进行开胸探查。

（一）临床信息

因多种措施仍难确诊，遂对患者进行左肺切除术。左肺病理表现：细胞体积大，胞浆丰富，呈巢式生长，细胞巢之间可见小梁样结构，并见CD5/6阳性，TTF-1阳性和CK阳性（图7）。

图7 左肺病理表现（200×）

A.HE染色，200×；B.CD5/6染色，200×；C.TTF-1染色，200×；D.CK染色，200×

最后诊断：肺大细胞神经内分泌癌。

（二）临床思辨

肺大细胞神经内分泌癌（large cell lung neuroendocrine carcinoma，LCNEC）是肺大细胞癌的一种亚型，恶性程度高，进展较快，男性高发，中老年人多见，与吸烟密切相关。其临床表现与其他肺癌类似，极少有副癌综合征和异位皮质激素综合征表现。病变好发于上肺、周边肺野，表现为大肿块，边缘光滑，钙化空洞比较少见。其病理诊断需要注意与非典型类癌鉴别。LCNEC早期不容易被发现，预后差，根治性手术是首选治疗方法。

咯血伴肺部肿块是呼吸系统疾病的常见临床表现，可通过查找病原检查去诊断或排除感染性疾病，通常需要完善病灶部位的病理学检查以明确诊断。可以通过支气管镜下活检、灌洗、透支气管壁穿刺淋巴结或病灶取得细胞或组织学标本，通过经皮超声或CT引导下针穿活检也可能获取标本。当上述检查手段均不能获得阳性病理学证据来解释临床表现，而且病情进展时，如病情允许，可行病灶所在肺叶或全肺切除。

（叶阮健 高占成）