（一）病例信息

【病史】

女性患者，37岁，农民，4年前无诱因出现活动后气短，无发热、盗汗、咳嗽、咳痰、心悸、胸痛，于当地医院查X线胸片示双肺网格样改变，胸部CT示双肺野磨玻璃样改变，肺实质内多发低密度灶，未见明显占位性病变及纵隔淋巴结肿大，诊断为间质性肺炎，先后予青霉素等抗感染及口服泼尼松治疗均无效。10个月前，患者出现间断咳嗽、咯血（为痰中带血，量不多），自服云南白药后咯血症状消失。3个月前，患者无诱因突发呼吸困难加重，当地医院查X线胸片示左侧气胸，肺体积压缩90%，行胸腔闭式引流后症状好转。此后，患者反复出现呼吸困难及咯血，咯血与月经周期无关，为进一步诊治住院。患者自发病以来，无皮疹、关节肿痛、口干、眼干、口腔溃疡、猖獗龋齿及腮腺肿大，精神、食欲、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。

患者1个月前发现血糖高，现饮食控制；否认冠心病、高血压、肾病及癫痫病史；否认吸烟、饮酒史；否认家族成员类似病史及遗传性疾病病史。

【体格检查】

体温36.5℃，心率90次/分，呼吸21次/分，血压130/80mmHg；神志清醒，全身浅表淋巴结未触及肿大；未见皮疹及皮下结节；双肺呼吸音清，未闻干湿啰音；心律齐，未闻病理性杂音；腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未触及，双肾区无叩痛；双下肢无水肿；四肢肌力及肌张力正常，病理征阴性。

【影像学检查】

胸部CT示双肺弥漫性大小不等的薄壁囊状影（图1）。

图1 胸部CT表现

（二）临床思辨

【临床特点】

1.患者为青年女性，病程呈慢性。

2.临床症状为反复发作的呼吸困难及咯血，有气胸病史。

3.影像学检查见双肺弥漫性薄壁囊状影。

4.既往抗生素及激素治疗效果不佳。

【思辨要点】

弥漫性囊性变的胸部影像学表现并不常见，根据此特点，对于本病例的诊断，首先考虑以下问题：

1.本例患者的肺部囊性病变是真正的囊肿吗？

肺囊肿的影像学表现为薄壁、类圆形、与周围组织界限清楚的肺气囊改变，需要与肺气肿、囊性支气管扩张、蜂窝样病变相鉴别。小叶中心型肺气肿无囊壁，合并肺大疱时一般分布在胸膜下区域，主要发生于长期大量吸烟的慢性阻塞性肺疾病患者；囊性支气管扩张一般为局灶分布，可见增厚的支气管管壁、印戒征、双轨征，有时管腔内可见黏液潴留；蜂窝样病变常分布在胸膜下、基底部，囊腔较小，有共壁倾向，且同时合并网格影、牵拉性支气管扩张等其他提示间质纤维化的表现。根据上述特点，考虑本例患者的胸部影像学表现为肺囊肿样改变。

2.对于肺部弥漫性囊肿样改变，需要考虑哪些可能疾病，如何鉴别？

（1）肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM）

常见于育龄期女性，男性及儿童少见，以呼吸困难、气胸、乳糜胸、乳糜腹水及咯血为主要临床表现。PLAM胸部影像学表现为弥漫性分布于全肺的多发、薄壁、较规则的圆形囊肿影，囊壁多＜3mm，本例患者的胸部影像学表现与PLAM相符合。

（2）肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）

多见于吸烟的男性患者，戒烟后病情可缓解。朗格汉斯细胞沿细支气管浸润，导致肉芽肿形成，发展为结节及空洞。囊性病变为PLCH后期表现，囊壁较PLAM厚，形状不规则，病变部位以上中肺为主，肋膈角受累较少见，常合并结节影。

（3）淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）

分为特发性和继发性。继发性LIP常继发于干燥综合征、AIDS、自身免疫性甲状腺疾病或其他自身免疫性疾病等，以干燥综合征最为常见。LIP也可出现薄壁囊腔（支气管周围淋巴细胞浸润引起细支气管狭窄、阻塞，进而导致远端气道扩张和囊肿形成），但其囊性变与淋巴管分布相关，因此更容易分布在支气管血管周围及胸膜下，且往往合并磨玻璃影、小叶间隔增厚、网状结节影等其他间质性肺病表现。

（4）Birt-Hogg-Dubé综合征（BHD综合征）

也叫卵泡素基因相关综合征，是一种常染色体显性遗传病。BHD综合征在肺部出现囊性变的确切机制尚不清楚。囊腔内表面为上皮细胞覆盖，有时以Ⅱ型肺泡上皮样细胞为主。BHD综合征的影像学表现为非对称性的胸膜下、纵隔旁囊状影，以下肺为主。

（5）淀粉样变

肺部受累也可出现囊性变，常与轻链沉积相关，但同时合并多发结节、小叶间隔增厚、磨玻璃影等改变。

（6）肺孢子菌肺炎

一般发生于免疫抑制患者，肺部可出现囊性变，同时合并双侧上肺为主、对称性、沿支气管分布的磨玻璃影，囊性变分布于磨玻璃阴影中。

因此，从影像学表现上来说，本病例更符合PLAM的诊断。

（一）临床信息

【辅助检查】

血常规：WBC 5.76×10⁹/L，N% 73.48%，Hb 134.1g/L，PLT 291.8×10⁹/L。

血气分析（室内空气）：pH 7.466，PaO₂ 49.8mmHg，PaCO₂ 33.3mmHg，HCO₃^-  23.5mmol/L。

肺功能：阻塞性通气功能障碍，弥散功能障碍。

腹部B超：左肾中部实性占位。

其他：尿便常规、ESR、肝肾功能正常。HBsAg、HIV阴性。心电图正常。

（二）临床思辨

1.影像学表现以外的哪些临床线索可协助诊断及鉴别诊断？

（1）PLAM患者常合并肾血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipoma，AML）（图2），亦可发生肝AML和脑膜瘤。PAML为一种良性肿瘤，但有导致出血的风险。结合患者肺部弥漫性囊性病变，需考虑肾占位性病变为AML的可能。PLAM虽为弥漫性间质性肺疾病，但肺功能常表现为阻塞性通气功能障碍及弥散功能障碍。

图2 PLAM胸部CT表现

女性患者，55岁，诊断为PLAM。胸部CT示双肺弥漫囊性变（A、B）、双肾AML（C、D）（图中圆圈所示）

（2）PLCH可合并骨骼破坏及尿崩症，患者并无上述症状。

（3）LIP患者肺功能应表现为限制性通气功能障碍，本例患者表现与此不符，且无口干、眼干、反复腮腺肿大等干燥综合征相关表现。

（4）BHD综合征为遗传性疾病，应存在相关家族史，但本例患者无相关家族史。BHD综合征肺外累及以皮肤、肾为主，累及皮肤主要表现为面部丘疹及头颈部皮赘，患者并无上述表现；累及肾，从良性囊肿到恶性肿瘤均可发生，但更容易出现肾恶性肿瘤，而LAM患者易合并肾良性肿瘤。FLCN基因突变检测有助于明确诊断。

（5）淀粉样变患者常合并心脏、舌等肺外部位受累表现。测定血轻链蛋白可用于鉴别轻链沉积病及淀粉样变。本例患者目前并无上述肺外部位受累的证据。

2.对于本病例，目前应如何进一步明确诊断？

根据目前临床信息考虑本病例为PLAM可能性大，进一步检查手段包括无创及有创两种方式。

血清血管内皮生长因子 D（vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D）检测是诊断PLAM的一种可靠的无创检测方法。VEGF-D是一种淋巴管生成因子，PLAM患者VEGF-D水平升高.。血清VEGF-D＞800pg/ml对LAM的诊断有很高的敏感性及特异性。另外，VEGF-D可反映淋巴管受累情况，且与HRCT肺部病变严重程度相关。研究结果显示，PLAM患者的血液、乳糜性积液、BALF、尿、淋巴管、淋巴结中可找到LAM细胞，但鉴别和确诊有一定难度，在方法学上有待完善。

经支气管肺活检（TBLB）或外科肺活检可进行病理诊断。TBLB容易引起气胸，且获得的组织标本较小，在PLAM诊断时使用较少。外科肺活检是肺部病理诊断的金标准。PLAM有两个特征性病理表现：①囊肿形成；②未成熟的平滑肌样细胞及上皮样细胞（LAM细胞）多灶、结节状广泛增殖。LAM细胞多呈梭形，SMA染色、HMB45染色阳性具有特征性。LAM细胞在肺间质中沿肺血管、淋巴管、终末细支气管增生，引起终末气道阻塞及扩张，导致广泛囊肿形成。淋巴管、胸导管阻塞及扩张导致乳糜胸形成。肾血管平滑肌脂肪瘤可显示与肺部病变相似的病理表现，鉴于本例患者存在Ⅰ型呼吸衰竭，肺功能较差，行外科肺活检存在风险，可考虑行肾穿刺进行病理诊断。

（一）临床信息

肾穿刺病理检查提示少许梭形细胞肿瘤（图3A），免疫组化可见HMB45（图3B）、SMA均阳性，考虑为淋巴管平滑肌瘤病或血管平滑肌脂肪瘤。

图3 肾穿刺组织病理表现

A.HE染色，400×；B.HMB45染色，400×

最后诊断：淋巴管平滑肌瘤病。

（二）临床思辨

2010年欧洲呼吸病学会制订的女性淋巴管平滑肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）诊断标准如下：

确定的LAM：①有特征性或一致性胸部HRCT表现且肺活检符合LAM病理诊断标准；②有特征性胸部HRCT表现，且满足以下任何一项：影像学或病理诊断肾血管平滑肌脂肪瘤，乳糜性胸腔或腹腔积液，病理证实LAM累及淋巴管或淋巴结，确诊或高度疑诊结节性硬化症。

高度可能的LAM：①有特征性胸部HRCT表现且临床病史符合LAM；②有一致性胸部HRCT，且满足以下任何一项：肾血管平滑肌脂肪瘤、乳糜性胸腔或腹腔积液。

可能的LAM：有特征性或一致性胸部HRCT表现。

LAM在男性中罕见，因此在男性中诊断LAM需要同时满足特征性或一致性HRCT表现且肺活检病理有特征性表现。其中，特征性HRCT表现是指双肺野可见10个以上薄壁、圆形、边界清楚的含气囊腔，肺容积不变或增加，除外结节性硬化症和其他间质性肺疾病特征性肺部受累表现；一致性HRCT表现是指双肺野可见3～10个含气囊腔，肺容积不变或增加，除外结节性硬化症和其他间质性肺疾病特征性肺部受累表现。

根据以上诊断标准，结合本例患者为育龄期女性，具有特征性胸部CT表现，肾病理诊断AML，可以明确LAM诊断。

1.本病例属于哪种类型LAM？

LAM可分为散发性LAM或结节性硬化相关性LAM。结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）是一种常染色体显性遗传的神经皮肤综合征，可出现全身多系统受累，TSC1和TSC2基因突变检测可协助诊断。有文献报道，15岁以上女性TSC患者中，胸部HRCT表现为多发或弥漫性囊性变者超过50%，而40岁以上的患者中胸部HRCT表现为囊性变的发生率为81%。TSC患者可以出现肺部以外其他系统表现：皮肤表现包括面部血管纤维瘤、色素脱失斑、鲨鱼皮斑、甲周纤维瘤等；累及神经系统常出现癫痫、认知障碍等。不能诊断为TSC的LAM为散发性LAM。散发性LAM患者缺乏典型的皮肤改变。结节性硬化相关性LAM和散发性LAM患者均可累及肾。本例患者除肺LAM及肾血管平滑肌脂肪瘤外，无皮肤、神经系统等其他系统受累表现，考虑诊断为散发性LAM。

2.LAM应如何治疗？

对于LAM的特异性治疗包括使用西罗莫司（雷帕霉素）靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂或肺移植。TSC2基因突变引起下游mTOR过度激活是LAM的分子病理机制。mTOR抑制剂西罗莫司可阻断mTOR过度激活，从而改善LAM患者的肺功能、提高活动耐量，并减小肾AML的体积。肺功能下降、乳糜胸、肾AML的LAM患者更容易从西罗莫司治疗中获益。对于无症状的轻症患者，早期治疗是否能获益尚不明确。LAM患者使用西罗莫司的具体剂量为1mg/m²体表面积，主要根据血清药物浓度调整用药剂量，血清谷浓度范围一般为5～15ng/ml。也有研究发现，西罗莫司血清谷浓度＜5ng/ml时仍然有效。疗程尚不确定，如果治疗有效，可长期服用。因西罗莫司停药后，患者肺功能可能再次减退，肾血管平滑肌脂肪瘤可能再次增大，需维持治疗。西罗莫司治疗后，患者VEGF-D水平下降，因此VEGF-D可作为治疗反应的监测指标。西罗莫司的不良反应包括口腔溃疡、血脂异常、痤疮样皮疹、月经不调等。在出现肺部感染时及围术期可暂时停用西罗莫司。依维莫司是另一种mTOR抑制剂，已证实具有与西罗莫司相似的改善LAM患者肺功能下降的作用。对于肺功能及活动耐量严重受损的患者，推荐行肺移植术，但肺移植后仍有复发的风险。虽然雌激素被认为与LAM细胞的生长与转移有关，但抗雌激素、卵巢切除术、黄体酮、促性腺激素释放激素等疗效不佳，现已不作为常规推荐方法。对于合并气胸的患者，初次发生气胸即可行化学胸膜粘连术以避免反复气胸。对于肾血管平滑肌脂肪瘤急性出血或有高出血风险的患者，可考虑行血管栓塞或手术切除。

3.LAM患者应注意什么？

根据疾病风险，LAM患者需要注意：①建议注射流感和肺炎疫苗以预防感染；②妊娠可能导致疾病进展，出现气胸、乳糜胸、肺功能下降、肾血管平滑肌脂肪瘤出血的风险增加；③症状轻微、肺功能较好的患者可乘飞机出行，但出现气胸或近1个月出现过气胸的患者应避免乘坐飞机。

LAM是一种表现为肺内弥漫性薄壁囊性病变的少见肺间质疾病。因在循环血中可找到LAM细胞，因此LAM被认为是一种转移性肿瘤，肿瘤来源可能为子宫或肾。LAM主要发生于育龄期女性，但也有男性发生该病的报道。肺部HRCT特征性表现为多发、薄壁、规则的囊腔。依靠特征性HRCT表现诊断LAM准确性高。育龄期女性出现反复气胸或乳糜胸时，需要考虑LAM可能。外科肺活检是LAM诊断的金标准，但并非诊断所必需，血清VEGF-D水平可作为一种可靠的无创检测指标。目前mTOR抑制剂是治疗LAM唯一可靠的药物，可改善患者的肺功能。对于肺功能严重受损的患者，应考虑肺移植。

（李冉 高占成）