（一）病例信息

【病史】

女性患者，47岁，因反复咳嗽、咳痰伴活动后气短9个月入院。患者入院前9个月无明显诱因出现咳嗽、咳白色黏痰，伴活动后气短，无发热、咯血，当地医院就诊，胸部X线检查显示右肺中下野渗出性病变伴双侧肋膈角钝，诊断肺炎，给予抗菌药物（具体不详）治疗1周后症状无明显好转。患者遂转诊至当地结核病专科医院接受正规抗结核治疗6个月，症状仍无明显好转，患者仍咳嗽并间断咳出橘黄色胶冻颗粒样痰，伴活动后气短。入院前3周，患者于当地结核病专科医院行胸部CT检查，结果显示右肺弥漫性渗出伴双侧胸腔积液及少量心包积液；行支气管镜检查，镜下可见右肺各叶段支气管腔内较多淡黄色黏稠分泌物，支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞学检查未见肿瘤细胞，BALF中可见红染无结构颗粒状物；经支气管肺活检（TBLB）病理结果为部分肺泡腔扩张，其内可见红染渗出物及泡沫细胞，PAS染色阴性。因诊断不明，患者为进一步诊治来我院就诊。自发病以来，患者精神、食欲、睡眠正常，二便如常，体重无明显变化。

患者20年前患结核性胸膜炎，11年前患结核性心包积液；否认高血压、冠心病、糖尿病等病史；否认手术、外伤史及输血史；否认食物及药物过敏史。

【体格检查】

体温36.8℃，心率78次/分，呼吸17次/分，血压120/80mmHg，一般状况可；双肺可闻及广泛细湿啰音；心界不大，心律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻病理性杂音；腹平坦，无腹壁静脉曲张，未见胃肠型及蠕动波；全腹无压痛，无反跳痛、肌紧张，未触及肿块，肝、脾肋下未触及，肠鸣音4次/分。其余检查未见异常。

【影像学检查】

胸部X线检查（入院前9个月）：右肺中下野渗出，双侧肋膈角钝（图1）。

胸部HRCT检查（入院前3周）：右肺弥漫性磨玻璃样渗出伴小叶内间隔增厚，呈铺路石征。双侧少量胸腔积液及少量心包积液。膈及肺门淋巴结未见肿大 （图2）。

图1 入院前9个月胸部X线片

图2 入院前3周胸部HRCT表现

【肺功能检查】

入院前2周（当地医院）行肺功能检查，提示限制性通气功能障碍、弥散功能下降。具体指标为：TLC 51.5%预计值，残气量/肺总量（RV/TLC）31.92%，用力肺活量（FVC）56.8%预计值，FEV₁55.5%预计值，FEV₁/FVC 83.74%，DL_CO 27.6%预计值。

（二）临床思辨

【临床特点】

1.患者为中年女性，病程呈慢性。

2.主要症状为咳嗽、咳痰（痰为白色或橘黄色胶粒样），伴活动后气短。整个病程中无发热。

3.胸部HRCT特点为右肺弥漫性磨玻璃样渗出，呈铺路石征；左肺支气管血管束增粗；双侧少量胸腔积液及少量心包积液；纵隔及肺门淋巴结未见肿大。

4.抗细菌治疗无效，系统抗结核治疗无效。

【思辨要点】

1.本病例的肺部浸润是感染性病变还是非感染性病变？

一般情况下，细菌、真菌、病毒等微生物及其毒素感染人体后，人体的免疫防御功能启动，动员中性粒细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞等释放内生致热源，包括白介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（interferon，INF），作用于体温调节中枢，使体温调定点上调，便会引起人体发热（即感染性发热）。而免疫功能低下者，如长期应用免疫抑制剂者、糖尿病患者、老年人等，在感染时则可能不发热。而本例患者是免疫功能健全的中年女性，在9个月病程中始终未有发热，因此可基本排除肺部感染性疾病。而且患者的疾病呈慢性病程，在入院前9个月期间病情相对稳定，更不支持活动性感染的诊断。此外，患者胸部HRCT显示右肺浸润影呈铺路石征（即磨玻璃影背景上小叶间隔和小叶内间隔增厚），这样的影像学特点多见于肺泡蛋白沉积症、弥漫性肺泡出血、药物性肺损伤、放射性肺炎、尿毒症性肺泡炎、弥漫性肺淋巴管瘤病、肺淋巴管癌病等非感染性肺部疾病，也可见于肺孢子菌肺炎及病毒性肺炎。但肺孢子菌肺炎主要见于艾滋病患者及免疫功能受损患者，不符合本例患者的免疫状态和临床表现。而病毒性肺炎的特点是急性起病、进展迅速，或导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS），或趋于自限，病程不会迁延，也与本病例的临床过程不相符。

综上所述，根据患者的临床表现和影像学特征，考虑病因为非感染性。

2.对于本例患者，需要鉴别哪些肺部非感染性疾病？

根据患者HRCT的特点（即铺路石征），考虑有以下几种非感染病因的可能，应进行鉴别，以便下一步选择恰当的方法明确诊断。

（1）肺泡蛋白沉积症（PAP）

是一种以肺泡腔内积聚大量磷脂蛋白颗粒样物质为特征的罕见疾病，临床分为先天性和获得性两类，后者又分为原发性和继发性两种。原发性PAP患者体内能产生对抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的抗体；继发性PAP见于感染、尘肺和血液系统恶性肿瘤。PAP患者通常表现为咳嗽、咳痰、活动后气短，胸部HRCT可见弥漫性磨玻璃高密度影（地图征或铺路石征是常见的影像学征象），无胸内淋巴结肿大（图3）。尽管确诊PAP依靠组织病理学活检，但支气管肺泡灌洗（BAL）检查也具有重要诊断价值。PAP患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）具有特征性的牛奶样外观；细胞学检查可见大量泡沫样肺泡巨噬细胞且PAS染色阳性，同时存在多量PAS染色阳性非细胞性颗粒状物质；离心沉渣在电镜下可见较多含有磷脂和多肽蛋白的板层样小体。

图3 肺泡蛋白沉积症胸部CT表现

男性患者，46岁，活动后气短2个月余。胸部CT可见弥漫性磨玻璃高密度影，呈铺路石征和地图征改变。病理确诊肺泡蛋白沉积症

（2）弥漫性肺泡出血（diffuse alveolar hemorrhage，DAH）

本质上是肺毛细血管床的血管炎，多继发于系统性红斑狼疮、ANCA相关性血管炎、肺肾出血综合征、药物性肺损伤等，也可见于感染性肺部疾病如肺孢子菌肺炎、病毒性肺炎（如H₁N₁肺炎）等。除了原发病的临床表现外，弥漫性肺泡出血患者的典型临床表现包括活动后气短及外周血血红蛋白下降，多数患者伴咯血，胸部CT呈渐进性弥漫性肺泡渗出（图4）。临床上，弥漫性肺泡出血通常病情进展迅速，患者死亡率较高。支气管肺泡灌洗（BAL）连续回收到血性灌洗液且颜色逐渐加深具有诊断意义，但BALF检查不能明确病因，往往需要肺活检或结合其他临床资料才能明确诊断。

图4 系统性红斑狼疮合并弥漫性肺泡出血胸部CT表现

女性患者，48岁，胸部CT可见弥漫性肺泡渗出影，诊断为系统性红斑狼疮合并弥漫性肺泡出血

（3）药物性肺损伤（DILI）

众所周知，很多药物可以导致肺损伤，如博来霉素、白消安（马利兰）、甲氨蝶呤（图5）、胺碘酮（乙胺碘呋酮）等。一些小分子靶向抗肿瘤药（如吉非替尼）及生物制剂（如利妥昔单抗）也可以引起严重肺损伤。药物性肺损伤的临床表现并不具有特异性，其发病呈急性或亚急性，也可以呈慢性，主要症状包括咳嗽、咳痰、咯血、活动后气短，可伴有发热。诊断DILI的金标准是药物攻击试验，但这种诊断方法风险较高，故可操作性不强。临床上，DILI的诊断通常基于可疑药物暴露史（采集病史尤为重要），并且排除可能引起肺损伤的其他诱因（如感染，BALF病原学检查在鉴别诊断中具有重要意义）。DILI组织病理学特点包括弥漫性肺泡损伤、嗜酸细胞性肺泡炎、机化性肺炎等。

图5 甲氨蝶呤诱发的药物性肺损伤影像学表现

男性患者，70岁，发热伴呼吸困难5天，因类风湿关节炎服用甲氨蝶呤4个月，临床诊断为甲氨蝶呤诱发的药物性肺损伤。发病时胸部CT可见双肺弥漫性渗出伴铺路石征（A）；停用甲氨蝶呤并经激素治疗2个月后，胸部CT可见双肺渗出明显好转（B）

（4）放射性肺炎（RP）

是一种放疗剂量依赖性肺损伤。研究显示，放射性肺炎在照射剂量低于20Gy时很少发生，而通常发生在照射剂量高于60Gy时。除了照射剂量，放射性肺炎的发生还与分割方式、照射野的范围等治疗因素有关，也与患者的基础肺病、放疗暴露史等条件有关。放射性肺炎的发病时间窗一般在放疗结束后4周～6个月，急性放射性肺炎通常发生在放疗结束后4～12周。主要临床症状包括发热、咳嗽、气短，患侧肺部听诊可闻湿啰音。病理学特点在急性期为肺泡炎，慢性期为纤维化。胸部X线征象为照射野同侧肺野出现磨玻璃样渗出或实变，可合并胸腔积液；有时对侧肺野也可出现病变（图5）。胸部HRCT可观察到照射野同侧肺野弥漫性磨玻璃样渗出或实变、小叶间隔及小叶内间隔增厚；慢性期可呈纤维化改变，包括牵拉性支气管扩张及蜂窝样改变。与药物性肺损伤类似，放射性肺炎主要依靠暴露史进行临床-放射诊断。

（5）尿毒症性肺泡炎

也称尿毒症肺，是继发于急性肾功能不全（acute kidney insufficiency，AKI）的一种急性肺损伤，严重者可进展为急性呼吸窘迫综合征。由于AKI可激活机体的系统性炎症反应，释放大量多种细胞因子和炎症介质，导致肺泡-毛细血管膜通透性增加，引起非心源性肺水肿。病理上可表现为肺泡表面透明膜形成、肺泡内纤维素性渗出、肺泡内出血等。临床表现为呼吸困难、低氧血症或呼吸衰竭。胸部X线表现为单侧或双侧肺弥漫渗出，可呈蝶翼样分布；胸部HRCT表现为单侧或双侧肺弥漫性磨玻璃样渗出或多发大片实变影，小叶间隔增厚（图6）。由于诱因明确，充分血液透析治疗后，患者的影像学异常表现可迅速好转或消失。

图6 尿毒症肺胸部影像学表现

男性患者，38岁，呼吸困难5天，患糖尿病14年，合并糖尿病肾病。胸部CT可见双肺弥漫性磨玻璃样渗出，双肺实变呈蝶翼样分布（A）；纵隔窗未见胸腔积液和心包积液（B），说明不存在液体负荷增多

（6）弥漫性肺淋巴管瘤病（diffuse pulmonary lymphangiomatosis，DPL）

淋巴管瘤是一种先天性、局灶性淋巴管良性增生，除了脑，全身各处都可发生，包括肺、骨骼、脾、肠道等。当同时发生多个淋巴管瘤时称为淋巴管瘤病。DPL患者的多发淋巴管瘤常分布于纵隔、肺、胸膜、胸壁。胸内淋巴管的中央部分穿行于纵隔各组淋巴结之间，而肺内淋巴管则分布于支气管血管束周围或沿肺静脉分支直达小叶间隔及胸膜。因此，DPL的胸部HRCT征象包括支气管血管束增粗、小叶间隔增厚、纵隔及肺门弥漫软组织影、肺泡内实质渗出、胸腔积液（图7）。患者的临床症状包括咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难。DPL的确诊依靠组织病理学检查，即淋巴管内皮细胞呈网状增生伴淋巴管广泛扩张，其内充满嗜伊红染色物质，免疫组化D2-40染色阳性（由于D2-40标记的是淋巴管内皮细胞，故D2-40染色阳性具有诊断意义）。

图7 弥漫性肺淋巴管瘤病HRCT表现

女性患者，53岁，活动后气短10年，经肺活检确诊DPL。胸部HRCT可见小叶间隔增厚、纵隔内弥漫软组织影

（7）肺淋巴管癌病（PLC）

是肿瘤细胞在肺内各级淋巴管内及小血管中浸润和蔓延的一种特殊类型的肺内转移癌，80%见于腺癌肺转移，如肺癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、妇科肿瘤等。患者的主要症状是咳嗽和活动后气短。胸部CT征象包括支气管血管束结节样增粗、小叶间隔不均匀增厚、肺实质磨玻璃样渗出、肺门或纵隔淋巴结增大、胸腔积液等（图8）。确诊肺淋巴管癌病依靠组织病理学证据，即观察到肺淋巴管内转移生长的癌栓，因此需要进行肺活检，包括开胸肺活检（open lung biopsy，OLB）、电视辅助胸腔镜（VATS）肺活检、经支气管肺活检（TBLB）、经胸壁针吸肺活检。肺淋巴管癌病是肺内或肺外肿瘤在肺内以淋巴管转移的一种特殊方式，一旦确诊，提示肿瘤分期已进晚期，患者往往一般情况较差，生存时间有限。

图8 肺淋巴管癌病胸部CT表现

女性患者，46岁，反复咳嗽、活动后气短3周，经胸壁肺穿刺活检病理确诊右下肺腺癌伴肺淋巴管癌病。胸部CT显示右下肺新生物，双肺弥漫性小叶间隔增厚伴磨玻璃样渗出

本例患者临床病程为慢性，在过去的9个月内病情相对稳定（既无恶化也无好转），否认特殊用药史，实验室检查显示血清肌酐水平正常，不符合弥漫性肺泡出血、药物性肺损伤、尿毒症性肺泡炎及肺淋巴管癌病。需要特别注意的细节是，患者经常咳出橘红色胶冻颗粒样痰，支气管镜检查显示右肺各叶段支气管腔内可吸出淡黄色黏稠分泌物，BALF中可见红染无结构颗粒状物，TBLB镜下可见肺泡腔内红染的渗出物，需考虑肺泡蛋白沉积症和肺淋巴管瘤病两种可能，可行外科肺活检（OLB或VATS）进行病理诊断。

患者目前可能的诊断为肺泡蛋白沉积症或弥漫性肺淋巴管瘤病，明确诊断需行肺活检，故应积极完善术前检查，排除手术禁忌证后尽快行电视辅助胸腔镜肺活检。

（一）临床信息

【实验室检查】

1.一般检查

（1）血常规

WBC 4.28×10⁹/L，N% 48.9%，L% 31.8% ；Hb 16.9g/dl，PLT 204×10⁹/L。

（2）肝功能

ALT 8U/L，AST 15U/L，LDH 220U/L，CK 24U/L，ALB 37.3g/L，CCr 54μmol/L。

2.免疫相关检查

自身抗体（包括ANA、抗-Sm、RNP、SSA、SSB、AMA、ANCA）未见异常。

3.肿瘤标志物检查

CEA 0.93ng/ml，CA19-9 17.35U/ml，AFP 2.86ng/ml，CA15-3 9.06U/ml，CA125 57.97U/ml，NSE 14.30ng/ml。

【影像学检查】

入院后第四天，复查胸部HRCT显示：双肺磨玻璃样渗出，右肺明显；双侧少量胸腔积液、少量心包积液；纵隔及肺门淋巴结无肿大（图9）。与院外胸部CT相比，患者的左下肺也出现了磨玻璃样渗出。

图9 入院第四天胸部HRCT表现

【胸腔镜肺活检】

各项术前检查显示，患者不存在手术禁忌证，具备外科胸腔镜肺活检的适应证。患者于入院后第四天行VATS右肺活检术，取右肺下叶背段及后外基底段楔形标本2块。术中发现在松解胸腔粘连过程中，肺与胸壁之间有较多囊腔，内含乳白色液体，切除过程中可见黄色黏液样液体溢出（图10）。

肺组织病理显示：部分肺泡腔内可见粉染物质及散在的泡沫细胞，胸膜区可见较多扩张的淋巴管伴灶状淋巴细胞浸润。免疫组化染色：CD68、PAS、CK（上皮）、Ki-67（少数散在）、D2-40均阳性。病理诊断为肺淋巴管瘤病（图11）。

图10 VATS辅助肺活检术中所见

胸腔内可见较多囊腔，内含乳白色液体（A）；肺叶楔形切除时可见黄色液体溢出（B）

图11 肺活检组织病理表现

肺活检组织中可见扩张的淋巴管交织成网状（A.HE染色，100×），管壁由单层淋巴管上皮细胞构成（B.D2-40染色阳性，200×）

最后诊断：弥漫性肺淋巴管瘤病。

患者术后右侧胸腔留置闭式引流，胸腔内引流出大量橘红色稠厚乳糜样液体，共计6500ml。胸腔积液乳糜试验呈阳性，提示右侧胸腔积液为乳糜性，考虑术中所观察到的黄色黏稠液体亦为乳糜。经过调整患者的营养配餐，给予低脂高蛋白饮食并将食用油改为富含中链甘油三酯的调和油，患者乳糜胸的引流量明显减少，于术后第11天拔除胸腔引流管。

（二）临床思辨

弥漫性肺淋巴管瘤病是一种罕见的先天性疾病，由于局灶、孤立性淋巴管瘤外观呈瘤样或海绵样，因此冠名为“瘤”。从细胞学角度讲，增生的淋巴管内皮细胞分化良好，并不具备恶性细胞的异型性，因此是良性肿瘤。

1.弥漫性肺淋巴管瘤病是先天性疾病，为什么很多患者在成年后才获得诊断？

该病源于胚胎时期淋巴组织发育异常的残留组织，由于出生及幼年时期，胸内多发的淋巴管瘤体积很小，且发展缓慢，患者往往许多年没有症状。随着年龄增长，淋巴管瘤体积逐渐增大，当广泛扩张的淋巴管内淋巴液淤积引发压迫症状或出现淋巴液溢漏时，患者方才就诊。因此，患者的确诊年龄取决于何时出现临床症状。回顾最近几年我们科室所确诊的病例，年龄分布范围为18～53岁，而文献曾报道过80岁才获得确诊的病例。

2.弥漫性肺淋巴管瘤患者为什么会出现乳糜胸？

本例患者不仅合并乳糜胸，其咳出的橘红色胶冻颗粒很可能也是乳糜，并且不排除少量乳糜性心包积液。根据术后从患者右侧胸腔内引流出大量乳糜液，分析术中所观察到的胸腔多发囊腔内的乳白色液体及肺楔形切除时溢出的黄色液体也为乳糜。淋巴管瘤病最重要的并发症就是淋巴水肿和乳糜漏，这也是患者就诊的主要原因。乳糜漏是指胸导管或淋巴管主要分支内的乳糜外溢，常见病因包括胸导管或淋巴管主要分支损伤、闭塞、受压等。我国学者通过多层螺旋CT（multislice spiral computed tomograph，MSCT）直接淋巴管造影（direct lymphangiography，DLG）观察5例弥漫性淋巴管瘤病患者的淋巴管和淋巴干的异常，结果显示：5例患者均表现为髂内或髂窝、腹膜后淋巴管扩张、迂曲，结构紊乱；其中3例胸导管末端扩张、结构紊乱，另2例由于盆腔及腹膜后大量对比剂淤积而不能上行，导致胸导管未能显影。对这5例患者行胸导管探查术，均见胸导管末端梗阻和不同程度扩张。虽然本例患者未进行淋巴管造影检查，但推测患者可能存在胸导管或淋巴管主干的引流不畅，从而导致乳糜液逆流溢出进入胸腔、心包、肺间质和肺泡腔。

3.弥漫性肺淋巴管瘤病如何治疗？

对于任何部位的局灶性淋巴管瘤都主张手术切除，而对于弥漫性淋巴管瘤病则是缓解淋巴水肿和乳糜漏，减轻压迫症状。以弥漫性肺淋巴管瘤病为例，可通过胸导管出口梗阻松解术、胸导管结扎术、胸导管静脉吻合术来减轻乳糜漏。对于大量胸腔积液或心包积液，应积极引流，必要时行胸膜固定术或胸膜切除术。应建议患者终生食用以中链甘油三酯为主的食用油来减少乳糜的产生。文献报道，使用贝伐珠单抗可获得较显著的疗效，西罗莫司也可取得一定疗效，药物化疗未见明显疗效，但由于病例数少，所有治疗效果并不确切。

 弥漫性肺淋巴管瘤病是一种罕见的胸膜肺疾病，临床认识有限，可累及多种组织器官，包括纵隔和胸膜腔等，临床症状无特征。肺部影像学可表现为弥漫性或局灶弥漫性间质性改变伴小叶间隔增厚，呈铺路石征等；肺实质受累以磨玻璃改变为主，实变者少见。其主要病理改变为细小淋巴管呈网状瘤样侵袭性增殖，引起相应病理生理改变。该病的诊断主要依赖病理活检，治疗主要是探索应用贝伐珠单抗和西罗莫司，疗效有待进一步证实。

（卢冰冰 高占成）