（一）病例信息

【病史】

男性患者，34岁，入院2天前出现发热，伴咳嗽、气促，于当地医院就诊。查体温38.6℃，血压70/40mmHg；双肺呼吸音低，右肺为主；血常规示WBC 3.3×10⁹/L，N% 76.3%；C反应蛋白（CRP）188mg/dl；X线胸片示双肺肺炎。当地医院考虑为重症肺炎，予利巴韦林抗病毒及对症治疗，患者病情无好转，1天前转入我院。因难治性低氧血症，立即给予气管插管接呼吸机辅助通气治疗。

患者既往身体健康，无活禽类动物接触史，无吸烟、饮酒史。

【体格检查】

体温38.2℃，心率119次/分，呼吸22次/分，血压91/62mmHg。

神志不清，全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音低，未闻明显干湿啰音。心律齐，未闻病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝、脾肋下未触及肿大，肠鸣音正常。双下肢无明显可凹性水肿。

【实验室检查】

甲型流感病毒、乙型流感病毒检测：阴性。

血常规：WBC 3.68×10⁹/L，N% 88.5%，Hb 162g/L，PLT 87×10⁹/L ；CRP 233mg/dl。

心肌损伤标志物：心肌型肌酸激酶同工酶（MB isoenzyme of creatine kinase，CK-MB） 11.6ng/ml，肌红蛋白（myoglobin，MYO）＞500ng/ml，脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）1040pg/ml。

血生化：AST 141U/L，乳酸脱氢酶（LDH）356U/L，羟丁酸脱氢酶（hydroxybutyric dehydrogenase，HBD）318U/L，肌酸激酶（creatine kinase，CK）3018U/L，血尿素氮（BUN）13.06mmol/L，肌酐（Cr）106μmol/L。

动脉血气分析（FiO₂ 0.21）：pH 7.6，PaO₂ 45mmHg，PaCO₂ 28mmHg，27.5mmol/L，SpO₂ 89%。

【影像学检查】

X线胸片（急诊）：右肺及左肺中下野可见大片絮状模糊影（图1）。

图1 X线胸片表现

（二）临床思辨

【临床特点】

1.患者为青年男性，急性起病。

2.主要表现为发热、咳嗽、呼吸困难，双肺呼吸音减低，无干湿啰音。

3.实验室检查示外周血白细胞计数降低，中性粒细胞比例略升高，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭。伴有肝损害，CK升高。

4.影像学检查示双肺多发病变，团片状渗出影。

5.利巴韦林及奥司他韦抗病毒治疗无效。

【思辨要点】

本例患者为青年男性，急性起病，有发热、咳嗽，胸部影像学检查提示双肺高密度实变影，应当首先考虑为肺炎。患者出现血压下降，多叶段肺浸润，白细胞、血小板计数降低，BUN升高，呼吸频率加快、严重低氧血症等，已符合重症肺炎诊断标准。

对于考虑为肺炎者，需要思考以下问题：

1.本病例属于哪种感染类型？感染病原体是什么？

本例患者为青年男性，平素身体健康，无院内获得感染及机会性感染因素，首先考虑为社区获得性肺炎。我国社区获得性肺炎常见病原体以细菌为主，其次为肺炎支原体等非典型病原体。

在细菌感染中，最常见为肺炎链球菌，其他还有流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、葡萄球菌、铜绿假单胞菌等。①肺炎链球菌感染多表现为大叶性肺炎，主要症状为高热、咳嗽、咳痰、胸痛，可咳铁锈样痰，外周血以白细胞计数和中性粒细胞比例升高为主，X线胸片表现为叶段实变，多种抗生素（如青霉素类、头孢类等）治疗有效。本例患者无胸痛、咳痰表现，白细胞计数降低，在影像学上除实变外尚有间质改变，并不符合肺炎链球菌感染的临床特点。②流感嗜血杆菌也是常见病原体。流感嗜血杆菌感染临床表现总体类似于肺炎链球菌肺炎，同样以发热、咳嗽、脓性痰为主，但更易出现脓胸。因此，本病例为流感嗜血杆菌感染可能性也相对较小。③肺炎克雷伯菌导致重症肺炎比例高，影像学表现可有多叶段累及，且常对多种抗生素耐药，除胶冻样痰外，并无特异性临床表现。但本病例外周血白细胞水平低于正常值，与细菌性感染不相符合，该病原体感染可能性不大。④葡萄球菌肺炎表现为肺部破坏性改变，出现多发斑片影及空洞；铜绿假单胞菌肺炎主要发生于伴有肺部结构性疾病患者。这两种病原体感染与本病例临床特点也不一致。

非典型病原体以肺炎支原体、衣原体、军团菌和病毒最为常见。①支原体肺炎以发热、干咳为主要临床表现，干咳尤为突出，早期胸部影像学表现可出现间质改变，病原检测以分子生物学核酸鉴定和血清抗体4倍增高为确诊依据；②衣原体感染症状并无特异性，影像学以小片状浸润为主；③军团菌肺炎患者可有明显肌痛、消化道症状、神志改变等肺外表现。这些特点在本患者均未体现，因此考虑这3类病原体感染可能性不大。

本例患者临床出现急性进展的呼吸困难，胸部影像学表现以多叶段累及为主，可见间质改变，疾病早期可见白细胞计数降低，因此，应当考虑有病毒感染可能。本例患者出现肝功能异常，肌酸激酶、肌红蛋白升高提示有横纹肌溶解可能，均符合病毒感染特点。病毒性肺炎常被认为呈自限性，但部分患者可发展为重症肺炎。最常见导致肺炎的病毒为流感病毒，但本例患者使用奥司他韦治疗并未取得良好效果，病情进一步进展，相应实验室检查也为阴性，因此流感病毒导致肺炎可能性并不大。其他病毒导致肺炎相对少见，如鼻病毒、冠状病毒等所致肺部感染的临床特征并不为临床医师所熟知，因此需通过呼吸道标本检测确诊。

真菌及寄生虫感染导致肺炎主要发生于免疫抑制人群，如长期使用激素、免疫抑制剂，正进行肿瘤化疗或HIV感染者。本例患者并无上述免疫抑制状态，入院查淋巴细胞计数并不低，因此这两类感染可能性较小。

综上所述，本病例不符合常见细菌肺炎特点，首先应考虑为病毒性肺炎，但具体是何种病毒感染尚需进一步验证。此外，病毒性肺炎可混合细菌感染，因此不能排除两种或多种感染同时存在的情况。

2.对于本病例，是否需考虑其他疾病？

对于青年患者急性发病，出现咳嗽、呼吸困难，应当注意鉴别如下疾病：

（1）风湿免疫病

此类疾病临床表现除常见的发热、关节痛、皮疹等外，尚可累及呼吸道，如韦格纳肉芽肿、变应性肉芽肿性血管炎等，但此常发病较慢，病程较长，罕见急性起病导致呼吸衰竭的情况，与本例患者情况不符。

（2）肿瘤性疾病

原发于肺部或转移至肺部的肿瘤可引起阻塞性肺炎，但本例患者为青年男性，急性起病，且无肿瘤消耗症状，因此患肿瘤性疾病可能性小。

（3）肺结核

一般来说，肺结核患者少有高热、呼吸衰竭表现。干酪性肺炎、血行播散型肺结核等可出现高热、肺部症状，但本例患者影像学表现并不符合其特点，因此患肺结核可能性小。

综上所述，初步考虑本病例为社区获得性肺炎，其病原体可能为病毒，不排除混合感染，其他疾病可能性较小。

（一）临床信息

【实验室检查】

1.一般检查

（1）血常规（入院后多次检查）：WBC（8.39～12.1）×10⁹/L，N% 76.31%～95.5%，血红蛋白正常；血小板逐步下降，最低至32×10⁹/L，后恢复至150×10⁹/L。

（2）生化（入院时）：ALT 44U/L，AST 129U/L，LDH 487U/L，CK 1258U/L，ALB 28.8g/L，Na 148.3mmol/L。

（3）凝血酶原活动度（prothrombin time activity，PTA） 45% ；D-dimer 1539ng/ml，后多次检查波动于1500～2500ng/ml。

（4）MYO 1276ng/ml，肌钙蛋白 I（troponin I，TnI）0.115ng/ml，CK-MB 16.4ng/ml。

2.免疫相关检查

血IgA、IgM、IgG正常，补体C3、C4减低，类风湿因子（rheumatoid factor，RF）113U/ml。自身抗体（含scl-70、Sm、SSA、SSB、U1-RNP、rRNP、Jo-1）阴性。

3.感染相关检查

（1）乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）、乙型肝炎核心抗体（hepatitis B core antibody，HBcAb）阳性，乙型肝炎病毒 -脱氧核糖核酸（hepatitis B virus-deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）3.57×10⁷IU/ml；丙型肝炎抗体阳性，丙型肝炎病毒-核糖核酸（hepatitis C virus-ribonucleic acid，HCV-RNA）＜15IU/ml。

（2）血沉（ESR）41mm/1h；CRP 228mg/L ；降钙素原（PCT）＞25μg/ml。

（3）支原体、衣原体、军团菌抗体阴性。

（4）多次痰液普通细菌培养、真菌培养、浓缩查结核分枝杆菌及血培养均阴性。

（5）支气管肺泡灌洗液（BALF）病原检测：肺炎链球菌培养阴性，巨细胞病毒、EB病毒、腺病毒核酸检测均阴性，肺孢子菌阴性。

【支气管镜检查】

首次床旁支气管镜检查见主气道内黏膜充血严重，右主支气管内黏膜壁散在灰黄色黏稠分泌物，右上叶前段及尖端开口处均有大量灰黄色黏稠分泌物，左主支气管及各级支气管分支开口处均有灰黄色黏稠分泌物，气管及支气管黏膜充血明显，触之易出血。

BALF细胞总数0.22×10⁶/L，其中巨噬细胞77%，淋巴细胞9.0%，分叶核细胞14.0%。

【影像学检查】

胸部CT：双肺多发大片磨玻璃及实变影，右肺上叶后段空洞形成，双侧胸腔积液（图2）。

图2 发病第7天胸部CT表现

【入院后治疗】

由于患者血氧情况进行性恶化，采取了有创通气治疗。

针对感染，加用奥司他韦抗病毒，亚胺培南西司他丁、去甲氧万古霉素、阿奇霉素联合治疗，并予保肝、调节免疫等对症支持治疗。

（二）临床思辨

患者入院后的系列检查提示：①白细胞较前进一步升高，ESR、CRP、PCT也均有明显升高，考虑有细菌感染，并且病情进一步进展；②患者出现肝损害、横纹肌溶解征象、严重凝血功能障碍，提示全身炎症反应严重；③多项自身抗体均为阴性，可初步排除自身免疫性疾病可能；④支气管镜下可见大量脓性痰，分布较广泛，结合患者胸部影像学多叶段肺部实变影，不符合阻塞性肺炎特点；⑤查乙肝表面抗原阳性，HBV-DNA阳性，可诊断为慢性乙型活动性肝炎，尚无诊断丙型肝炎证据，肝损害可能与之有关；⑥胸部影像学表现特点为大面积实变，上肺可见间质改变，提示有细菌感染可能；⑦支气管肺泡灌洗液培养肺炎链球菌阳性，其余病原学检查阴性。这些结果均提示患者也存在细菌，尤其是肺炎链球菌感染可能。

此时应当思考以下问题：

1.单纯肺炎链球菌感染能否解释病情？

对于普通肺炎链球菌感染而言，最常见的感染模式就是大叶性肺炎，其典型实验室检查特点是白细胞计数升高、中性粒细胞比例增加。本例患者患病初期白细胞计数略降低，并无升高，病情急性进展且危重，全身多脏器损害（如肝损害、横纹肌溶解等）表现突出，这些特点与肺炎链球菌感染并不一致，需考虑有多病原体混合感染可能。

2.对于本例患者是否需调整抗生素使用？

本例患者入院前并未使用抗生素治疗，入院后立即予广谱抗生素加抗病毒治疗，但患者病情仍进行性加重，目前已经使用有创通气治疗，须考虑混合感染可能，另外，进行有创通气后易出现呼吸机相关性肺炎。因此，目前可暂不调整抗生素治疗方案，但须尽快完善其他病原体检查。

3.如何进一步鉴定病原体？

本例患者入院后进行了一系列检查，未见非典型病原体、真菌等感染证据，但病毒检测只查了流感病毒、巨细胞病毒、EB病毒和腺病毒，尚有许多病毒未检测。David Lieberman等人对病毒性社区获得性肺炎进行分析发现，呼吸合胞病毒、鼻病毒、冠状病毒均是重要病原体。因此，对于本例患者，尚需要更全面的病原体检测。

病毒检测有以下手段：

（1）培养鉴定

是多种病毒检测的金标准，但阳性率非常低，培养过程耗时长，临床价值不高。

（2）血清学鉴定

主要针对抗体及抗原进行检测，手段快速、方便。对急性期和恢复期血清抗体鉴定，可进一步明确病原体，但目前临床上并无推行的试剂盒。呼吸道合胞病毒、冠状病毒无血清学检测手段；鼻病毒血清型众多（目前约发现150余种），针对其进行抗原抗体检测目前尚未有可靠手段。

（3）病毒核酸检测

PCR技术是检测病毒感染最主要的手段。目前广泛使用的多重PCR可同时进行多种病毒检测，完成不同血清型检测；定量PCR能检测病毒核酸载量，从而明确是污染或是感染。国内外多项研究均显示，此技术对于呼吸道病毒检测具有良好的敏感性及特异性。

（4）基因检测

病毒的基因学鉴定同样是良好的检测手段，但成本较高，能开展的地方较少，目前临床使用不多。

综上，对于本例患者，须完善的病原学检测应重点以病毒为主，对呼吸道标本进行病毒核酸检测，如果有条件可进行病毒分离鉴定培养及基因学检测。

（一）临床信息

对患者的支气管肺泡灌洗液进行多重反转录PCR检测（包括流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒、冠状病毒、鼻病毒等9种病毒17种亚型），结果提示鼻病毒阳性。标本送国家病原微生物所进一步鉴定，证实为鼻病毒。

最后诊断：双侧肺炎（鼻病毒肺炎合并肺炎链球菌肺炎）。

患者继续上述治疗，病情逐步好转，于发病后第7天脱机拔管，逐步降级调整抗感染药物后，康复出院。

出院前复查X线胸片见双肺原高密度阴影较发病时明显吸收（图3）。

图3 出院前（发病第13天）复查X线胸片

（二）临床思辨

经过一系列临床观察及检查，最终明确本病例为鼻病毒及肺炎链球菌感染，这也就解释了为何患者肺炎进展如此迅速，病情如此危重。虽然患者最终诊断结果仅为重症肺炎，但其隐藏的临床意义需要引起我们重视。

鼻病毒自1956年就已经被发现，并且被认为是上呼吸道感染最主要的病原体之一。但鼻病毒在下呼吸道疾病中的作用并不为临床所熟知。近年来，已有研究证实，在慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等疾病患者中，鼻病毒可导致疾病急性进展；而关于鼻病毒直接引起下呼吸道感染的研究相对较少，研究的人群主要为免疫抑制患者、儿童、院内感染患者，而关于社区获得性感染患者的相关研究尚未见系统报道，仅有个案报道。

对于本病例，我们还应当思考以下问题：

1.鼻病毒与肺炎链球菌有何关系？

既往大量研究已经发现，病毒性肺炎（如流感病毒肺炎、SARS等）合并细菌感染的情况很常见，而混合感染可能与感染病毒种类有一定关系。国外一些研究已经证实，鼻病毒感染后，肺炎链球菌更易与肺泡上皮细胞结合，从而增加感染机会。而本例患者发病初期，白细胞计数先是降低，而后才升高，可能与其病毒感染后又出现细菌感染有关。

2.本例患者为何会患鼻病毒肺炎？

本例患者为青年男性，既往并无免疫缺陷病史，并非鼻病毒肺炎好发人群。但患者有慢性活动性乙型肝炎，而慢性肝病会影响免疫系统，导致免疫受损，进而增加其感染机会。慢性肝病患者罹患鼻病毒肺炎的案例国外已有报道。因此，慢性肝炎应当被视为免疫受损状态，在此基础上发生鼻病毒肺炎的机会增加。

鼻病毒肺炎并不被临床所熟知。鼻病毒常被认为是导致上呼吸道感染的主要病原体，其引起下呼吸道感染并不常见。而随着临床病原学检测技术的进步，发现鼻病毒导致的肺炎并不少见，而且鼻病毒也不仅仅感染儿童及免疫抑制人群，鼻病毒肺炎在社区获得性感染中也占一定地位。

鼻病毒肺炎可进展为重症肺炎，具有较高的病死率，并且容易合并细菌感染，导致临床诊断困难。对于鼻病毒感染诊断，目前主要依靠病原学，从临床症状、体征、实验室检查、影像学未必能发现其特征性改变。因此，积极对不典型肺炎患者进行病毒病原学检测是十分有必要的。

（王克强　高占成）