作　者：李　燕（住院医师　浙江大学医学院附属二院消化内科）

指导者：王彩花（主任医师　浙江大学医学院附属二院消化内科）

POEMS综合征是一种以多神经病（P）、脏器肿大（O）、内分泌障碍（E）、M蛋白（M）和皮肤病变（S）为主要特征的罕见的克隆性浆细胞病，其中多神经病和M蛋白是确诊的关键。该病发病率低，误诊率极高。在遇到不明原因的周围神经炎、腹水、脏器肿大、皮肤色素沉着等时，应考虑到POEMS综合征的可能性。

1.患者基本情况

患者：女性，49岁，汉族，已婚，浙江杭州，退休。

入院时间：2017年8月10日。

主诉：腹胀2个月余，再发加重10余天。

现病史：患者2个月余前无明显诱因下出现腹胀、腹围增大，尿量少，无皮肤发黄，无腹痛、发热，无盗汗潮热，无关节痛皮疹，无泡沫尿，无胸闷等，在当地医院就诊查血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、CRP、血沉、肝炎系列、免疫系列、肺部CT、心脏超声均无特殊。甲状腺功能检查提示甲状腺功能减退；妇科B超示盆腔大量积液。经利尿、口服甲泼尼龙（美卓乐）对症治疗后，患者腹水消退，美卓乐4mg qd口服带药出院。患者服药数天后未再复诊配药。10余天前，患者腹胀再发并加重，双下肢轻度凹陷性水肿，双侧对称，于本院门诊就诊，查全腹部增强CT示肝、脾大，腹腔、盆腔明显积液，以“肝脾大、腹水待查”收入病房。

起病来，患者神志清，精神软，有食欲，因腹胀被动食量减少约一半，睡眠不佳，大便正常，尿偏少，3年来体重下降明显（具体不详）。

患者3年前无诱因下出现双手遇冷青紫，无发白、疼痛，皮肤回暖后恢复，间断眼睑及双下肢对称性凹陷性水肿，晨起明显，自诉曾完善各项检查，未诊断其他免疫系统疾病，外院考虑“雷诺现象”，间断服药效果不佳，否认服用免疫抑制剂等药物；3年来自觉皮肤颜色变深，逐渐出现双足远端足趾麻木感，易乏力，否认四肢套袜样改变、步态不稳，未就诊治疗；3年前因畏寒发现甲状腺功能减退，长期服用左甲状腺素钠（优甲乐）1片/次，每天1次，2个月前复查控制不佳。

既往史：2个月前有尿路感染病史，予左氧氟沙星口服治疗后，目前无症状；数十年前有“黄疸肝炎”病史；曾有“阑尾炎、阑尾周围脓肿”病史，保守治疗，未再发。

个人史：否认肝炎、结核或其他传染病史，否认过敏史；否认饮酒史，否认滥用药物史；否认手术史，否认输血史。

月经史：近期月经不规则，2个月未至；2个月前诊断念珠菌性阴道炎，现仍有白带量多、异味，目前无明显瘙痒。

家族史：一姐姐有肺结核病史。否认高血压、糖尿病、慢性肾病等家族史，家族中无类似疾病患者。

2.入院查体

T 37.4℃，P 86 次/分，R 20次/分，BP 109/65mmHg。神志清，精神可，颜面、胸腹部、双下肢皮肤颜色偏深，未见皮疹、肝掌、蜘蛛痣。浅表淋巴结未触及肿大。舌无肿大。甲状腺未触及肿大。肺部听诊呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。心律齐，心音中等，各瓣膜区未闻及杂音。腹部饱满，脐稍膨出，未见曲张静脉，触诊欠满意；脾脏肋下3横指，质地中等；肝脏右季肋下约2横指，剑突下约3横指，质地中等，边缘光滑；Murphy征阴性，移动性浊音阳性，肝区、肾区叩击痛阴性。双手指轻度杵状指样改变，双下肢轻度凹陷性水肿。双足远端足趾浅感觉减退，双侧腱反射减退，四肢肌力正常。

3.入院辅助检查

外院：血常规、尿常规、粪常规、肝肾功能、免疫系列、肝炎系列、CRP、血沉、肺部CT、心脏超声均无特殊。血液检查提示甲状腺功能减退；妇科B超示盆腔大量积液。

本院：全腹部增强CT示肝、脾大，腹腔、盆腔明显积液。

4.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结

①该患者为中老年女性，慢性病程，进行性加重，无肝炎、结核病史，无特殊药物服用及毒物接触史；②因腹胀、腹围增大就诊，无发热、结核中毒症状；3年来陆续出现可疑雷诺现象、肢体麻木、皮肤色素沉着、乏力体重下降等多系统问题；③查体：皮肤色素沉着，肝脾大，移动性浊音阳性，双下肢水肿，双足远端足趾浅感觉减退，双侧腱反射减退，其余无特殊；④辅助检查：甲状腺功能减退，CT提示大量腹水、肝脾大，无肝、肾功能损伤，无肝炎。

（2）入院时诊断思路

患者为中老年女性，突出表现为大量腹水、肝脾大，根据血清腹水白蛋白梯度（serum-ascites albumin gradient，SAAG）可将腹水分为两类：高梯度性腹水（SAAG≥11g/L）和低梯度性腹水（SAAG<11g/L）。

1）高梯度性腹水（SAAG>11g/L）可见于以下疾病

肝脏本身疾病：肝硬化（如可伴肝大的原发性胆汁性肝硬化、血色病等）、酒精性肝炎、妊娠性脂肪肝、巨大肝肿瘤等。患者无相关病史，肝功能正常，腹部CT未提示肝硬化、肝脏占位、肝脏密度改变等，故暂不考虑。

肝血管性病变：如门静脉血栓、静脉闭塞性疾病等。患者影像学检查未见相关表现，故可排除。

继发性肝淤血：①心源性腹水：一般有器质性心脏病史，合并腹水时多为右心衰竭。该患者无基础心脏病史，平素无胸闷、气促表现，无颈静脉怒张，且心脏超声检查无特殊表现，故可排除；②巴德-吉亚利综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）：由于各种原因所致的肝静脉和邻近的下腔静脉狭窄闭塞，肝静脉和下腔静脉血液回流障碍，导致肝大及疼痛、腹水，肝脏功能障碍等系列临床表现。患者肝脏无淤血性改变，腹部CT未见肝静脉异常，故不首先考虑，必要时行腹部血管造影检查。

2）低梯度性腹水（SAAG<11g/L）提示为渗出液，可见于以下疾病

结核性腹膜炎：多有结核病史，有发热、盗汗等结核中毒症状，腹部触诊可有揉面感。患者无相关病史及临床表现、体征，且合并有结核性腹膜炎少有的肝大，故不首先考虑，进一步行腹水穿刺、ADA、T-SPOT等检查协助排查。

腹腔恶性肿瘤：患者腹部CT无提示，有待腹水找脱落细胞、胃肠镜检查等协助排查，必要时行腹腔镜下腹膜活检。

结缔组织病：结缔组织病累及胃肠道亦可导致腹水，但较少表现为大量腹水且多合并原发病活动。患者免疫系列指标阴性，血沉、CRP均正常，故可能性不大。

淀粉样变性：肝淀粉样变性患者80%~90%有肝大，肝大与肝功能损害不平行（多以GGT及ALP轻度升高为主）是其重要的临床特点；淀粉样物质累及神经亦可导致周围神经炎，故需考虑。对受累器官活检，或抽吸腹部皮下脂肪、直肠活检行刚果红染色可明确诊断。

血液系统疾病：如多发性骨髓瘤。20%的多发性骨髓瘤患者M蛋白浸润可导致肝大，且当M蛋白作用于神经髓鞘可导致多神经病。但该病多有骨痛、贫血、肾功能不全、感染等症状，患者无相关症状，故不首先考虑。

患者合并有甲状腺功能减退、月经不调、皮肤色素沉着、足趾麻木等症状，除考虑原发性甲状腺功能减退、围绝经期所致月经不调可能性之外，需考虑用“一元论”解释原发病导致多系统累及的可能性。因此，特殊类型骨髓瘤如骨硬化性骨髓瘤（POEMS综合征）需重点考虑。该病临床上以多神经病（polyneuropathy）、脏器大（organmegaly）、内分泌障碍（endocrinopathy）、M蛋白（monoclonal protein）和皮肤病变（skin changes）为主要特征，进一步完善免疫固相电泳、骨穿、全身PET-CT等可协助明确。

（3）入院初步诊断

①腹水、肝脾大，原因待查：POEMS综合征？淀粉样变性？②甲状腺功能减退；③周围神经炎；④月经不调。

5.后续检查

（1）辅助检查

尿常规：尿蛋白1+（0.5g/L）、尿白细胞1145个/μL（↑）、尿红细胞93个 /μL（↑）；凝血谱：D-二聚体2560μg/L FEU（↑）；β₂微球蛋白5.12mg/L（↑）；肿瘤标记物：CA125 49.7U/mL（↑），其余正常；血清蛋白电泳：白蛋白51.90%（↓）、α₁球蛋白6.10%（↑）、γ球蛋白 21.40%（↑）、白蛋白/球蛋白1.08（↓）；血轻链κ/λ比值 1.26（↓）；T-SPOT、抗核抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、肾上腺、促肾上腺皮质激素及性激素无明显异常；血常规、粪常规、肝肾功能、血沉、CRP复查无特殊。腹水常规+细菌涂片：淡红色、微混，有核细胞400×10⁶/L，中性粒细胞百分比5%，淋巴细胞百分比95%；腹水生化：腺苷脱氨酶4U/L，乳酸脱氢酶62U/L，白蛋白23.5g/L（↓）（当天血清白蛋白32.4g/L，血清腹水白蛋白梯度：8.9g/L）；多次腹水找脱落细胞无明确肿瘤提示。心脏超声示少量心包积液；泌尿系B超示双侧输尿管中上段扩张伴双肾盂轻度分离。

（2）进一步检查

免疫固定电泳（血）：免疫分型IgA阳性（↑）、免疫分型λ链阳性（↑）。

免疫固定电泳（尿）：无明显异常。

胃镜：慢性非萎缩性胃炎、充血水肿。

肠镜：结肠息肉，结肠黑变病。病理：（横结肠）管状腺瘤伴低级别上皮内瘤变；（直肠）黏膜慢性炎。特殊染色结果：刚果红阴性。

骨髓穿刺及血液肿瘤免疫分型：无明显异常。

肌电图+F波H反射：双下肢对称性多发运动感觉性周围神经炎。

全身PET/CT显像：肝、脾大，纵隔淋巴结肿大伴代谢增高，多发骨质改变（成骨硬化为主）伴局部代谢增高。

胸椎CT：T2、T4-5、T8、T10椎体及T4左侧横突、T5两侧横突骨质改变，转移瘤考虑。

CT引导下行骶椎1右翼病灶穿刺：病理检查提示（骶椎右翼）浆细胞瘤。免疫组化：CK（AE1/AE3）-，EMA+++，CD45（LCA）散 在+，CD38+++，CD3个 别+，CD138+++，CD20个别+，CD79a散在+，κ克隆性表达，以λ表达为主，λ克隆性表达，Ki-67 30%，P53-，PAX-5个别 +，CD43+++。

6.最终诊疗思维过程

POEMS综合征是一种罕见的克隆性浆细胞病。既往观点认为，这是一种临床综合征，或者仅为一种继发于恶性肿瘤（包括各种实体瘤）或自身免疫性疾病的副肿瘤综合征。但近年来，多数学者倾向于认为POEMS综合征可能是一种有着独特发病机制、病理生理表现和临床表现的独立疾病。

2003年诊断标准：

主要标准：①多发性神经病变；②单克隆浆细胞增殖异常。

次要标准：①硬化性骨病；②Castleman病；③脏器肿大（肝、脾或淋巴结肿大）；④水肿（肢体水肿、胸腔积液或腹水）；⑤内分泌病变（肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺或胰腺等）；⑥皮肤改变（色素沉着、血管瘤、多毛症、多血症、白甲等）；⑦视盘水肿。

满足两条主要标准和至少一条次要标准可诊断POEMS综合征。

2007年发现血管内皮生长因子（VEGF）在POEMS综合征的重要作用后，更新了POEMS综合征的诊断标准，进一步强调了POEMS综合征的特征性表现，如λ轻链型M蛋白、硬化性骨改变、Castleman病和高水平的血清VEGF。但由于目前VEGF水平的检测尚未标准化，而且国内较少有单位开展VEGF测定，因此现阶段仍以2003年标准为主。

该例患者血清腹水蛋白梯度<11g/L，提示低梯度性腹水，结合其他辅助检查，基本可排除肝硬化、肝血管性疾病、继发性肝淤血、结核性腹膜炎、结缔组织病、腹腔肿瘤、淀粉样变性等临床常见导致肝脾大、腹水的病因。梳理病史，患者表现为多系统病变：皮肤色素沉着、月经不调，辅助检查提示多神经病变、M蛋白阳性，肝脾大、多发骨质改变（成骨硬化为主），大量腹水、甲状腺功能减退，且骨髓穿刺阴性，骶骨穿刺病理提示浆细胞瘤，免疫组化见κ克隆性表达，以λ表达为主。根据2003年诊断标准，POEMS综合征诊断明确。

7.最终诊断

POEMS综合征。

8.后续治疗方案

POEMS综合征的治疗主要包括支持治疗和病因治疗两方面。支持治疗主要包括针对周围神经炎的康复训练和器械辅助，防止足下垂；内分泌激素替代治疗；用利尿剂缓解水负荷过多；服用抗血小板药物预防脑梗死等。病因治疗包括局部放疗、自体干细胞移植、传统的美法仑联合地塞米松化疗（MDex）以及新药［如来那度胺、沙利度胺（反应停）、硼替佐米（万珂）］治疗等。

患者选择前往外院血液科就诊，出院1个月电话随访，采取“地塞米松+来那度胺”治疗（服3周停1周）。

9.后续随访

出院两个半月电话随访，患者治疗后下肢麻木感、乏力、皮肤色素沉着好转，腹水消退，甲状腺功能指标正常［仍口服左甲状腺素钠（优甲乐）］。

该病例诊疗难点主要在于：①POEMS综合征是一种罕见的多系统疾病，发病率低，临床医师可能对该疾病认识不足，极易误诊；②医疗领域日益专科化甚至亚专科化的现状容易导致临床医师思维局限于本专科或本人擅长的疾病，在询问病史中可能忽视其他科症状、体征，只见树木不见森林，缺乏整体意识。依照其发病表现，多数患者在病程中被误诊为原发性甲状腺功能减退、周围神经炎、慢性格林-巴利综合征、结核性腹膜炎等。该患者约3年前陆续出现相关症状，但被误诊为原发性甲状腺功能减退、雷诺现象，针对性治疗效果不佳，随疾病进展，此次以腹水、肝脾大为突出表现收治消化内科。因此，对于合并有多系统病变的病例，临床医师应重视详细询问病史、系统查体，重视疾病整体性，考虑“一元论”解释的可能性。