作　者：吴小青（主治医师　无锡市人民医院消化内科）

指导者：占　强（主任医师　无锡市人民医院消化内科）

AIE的发病机制尚不明确。目前普遍认为，患者体内存在针对小肠上皮细胞的抗体，一般情况下处于免疫耐受状态，在偶然感染（如李斯特杆菌感染）的情况下，这种免疫耐受可能被打破，导致自身免疫紊乱。AIE可以累及全小肠，以近端小肠受累多见。小肠绒毛萎缩消失，皱襞减少、变平，表面出现裂隙、凹槽，可呈扇贝样和马赛克样。这些与乳糜泻内镜下小肠的表现完全一致，两者从形态上无法鉴别。组织上，两者均可以表现为小肠绒毛变平萎缩，可以出现隐窝脓肿。但乳糜泻患者的上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocyte，IEL）较多，多数>40/100上皮细胞，AIE患者IEL相对较少。AIE患者小肠黏膜活检组织病理学改变主要有绒毛萎缩、隐窝脓肿及增生、隐窝上皮内凋亡小体和黏膜固有层的淋巴细胞性弥漫浸润、数量增多，可有隐窝脓肿及增生，IEL相对少等。AIE与克罗恩病（CD）、淋巴细胞性结肠炎、淋巴瘤的病理组织学鉴别要点主要是：AIE上皮淋巴细胞隐窝内多，表面上皮内少，而CD、淋巴细胞性结肠炎、淋巴瘤则淋巴细胞在上皮内多，隐窝内少；AIE患者黏膜隐窝内凋亡小体增多，而CD、淋巴细胞性结肠炎、淋巴瘤则凋亡小体稀少或无凋亡小体存在；AIE患者的小肠组织仅可见少量表达T细胞受体TCR-αβ的肠上皮内淋巴细胞（intestinal intraepithelial lymphocytes，iIEL）（<40个淋巴细胞/100上皮细胞），而CD患者小肠上皮组织中可见淋巴细胞的比例则远高于此。内镜下在小肠多点活检是诊断AIE的基石。AIE可伴随其他自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性关节炎、干燥综合征、重症肌无力、自身免疫性肝炎、原发硬化性胆管炎等。该患者证实为AIE合并原发硬化性胆管炎。关于治疗方面，由于AIE临床上少见，目前还没有多中心大样本的临床治疗数据。目前大多学者认为，皮质激素仍是治疗的首选。已有的文献报道中，大多认为AIE患者在激素治疗后症状获得迅速缓解。在症状得到控制后，激素剂量可逐渐减量。有部分患者对激素不敏感，或者长时间应用激素治疗后出现激素抵抗，可考虑免疫抑制治疗，应用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司及西罗莫司者等均有报道。此外，这些免疫抑制剂也被用于AIE的维持治疗。近年来，有报道应用英夫利西单抗治疗重症AIE获得一定效果，可迅速缓解症状。AIE治疗难点在于如何预防复发，至少50%患者在用药后出现1次至数次反复。目前尚无内科之外的方法包括内镜、手术等治疗的报道。

1.患者基本情况

患者：女性，62岁。

入院时间：2017年5月21日。

主诉：反复腹泻半年，加重1个月。

现病史：患者半年前起出现反复腹泻，为黄色水样便，平均10余次/d，外院查胃镜、肠镜，无阳性发现（未见报告），抗感染、补液、禁食等治疗无效。1个月来，患者腹泻显著加重，平均15~20次/d，为无色水样便，含未消化食物残渣，无黏液、脓血，伴全身乏力、食欲减退，无腹痛、腹胀，无畏寒、发热，无恶心、呕吐，无里急后重。半年来，患者体重减轻约5kg。为进一步诊治，患者被收治入院。

既往史：高血压病史，近期未服药，血压控制在（120~130）/（70~80）mmHg。

个人史：否认肝炎、结核或其他传染病史，否认过敏史；否认饮酒史，否认滥用药物史；否认其他手术史，否认输血史。近1年无旅游及不洁饮食史。

家族史：否认糖尿病、慢性肾病等家族史，家族中无类似疾病患者。

2.入院辅助检查

我院急诊：血常规：WBC 13.22×10⁹/L，NEUT% 66%，Hb 143g/L，PLT 365×10⁹/L。血电解质：钾 1.97mmol/L。血气分析：酸碱度（37℃）7.24，二氧化碳分压（37℃）23.9mmHg（↓），氧分压（37℃）107.0mmHg（↑），碳酸氢根浓度 9.9mmol/L（↓），标准碳酸氢根浓度 12.7mmol/L（↓），实际剩余碱 -16mmol/L（↓），标准剩余碱 -16.1mmol/L（↓）。

3.初步诊断思维过程

（1）入院时病情总结

该患者为中老年女性，病史半年余，以反复大量水样泻为主要表现，曾在外院查胃肠镜，无阳性发现，入院时实验室检查提示低钾血症、代谢性酸中毒。

（2）入院时诊断思路

患者慢性腹泻，主要需考虑感染性、非感染性肠道疾病，主要为小肠吸收不良性疾病，同时因腹泻为大量水样泻，需考虑其他脏器疾病，如胰源性腹泻、血管活性肠肽（VIP）瘤、神经内分泌肿瘤等疾病，需完善小肠镜检查、胸腹部增强CT等检查。

（3）入院初步诊断

①腹泻待查；②高血压病。

4.后续检查

（1）实验室检查

血常规：WBC 12.90×10⁹/L，NEUT% 76.9%，Hb 114g/L，PLT 284×10⁹/L。尿常规正常。粪常规：隐血弱阳性。粪便细菌培养、轮状病毒、腺病毒抗原、真菌、霍乱弧菌均阴性。血钾 2.9mmol/L。血气分析pH 7.24。CRP、ESR、降钙素原、真菌-D-葡聚糖、类风湿组合、抗核抗体、抗ENA抗体谱、ANCA、致敏原组合、肿瘤标记物、肝肾功能、胃泌素、降钙素、梅毒、艾滋等均正常。T-SPOT阴性。甲状腺功能：促甲状腺素0.15mU/L（↓），游离三碘甲状腺原氨酸3.75pmol/L，游离甲状腺素11.39pmol/L。甲状腺相关抗体：微粒体抗体23.54%（↑），抗TSH受体抗体8.74U/L，抗甲状腺过氧化物酶抗体21.17IU/mL，甲状腺球蛋白9.28ng/mL，甲状腺球蛋白抗体33.46%（↑）。

（2）心电图

正常。

（3）头颅、胸部CT

正常。

（4）胃镜

镜下见慢性浅表性胃炎表现。胃镜病理学检查提示，胃窦轻度慢性浅表性炎；十二指肠球部绒毛变平，固有膜增宽，见浆细胞、淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞浸润，可见隐窝炎。

（5）全腹部增强CT

胆囊结石、肝脏、胰腺、脾脏等均未见明显异常，小肠多发节段性黏膜增厚、回盲部及直肠、乙状结肠黏膜增厚（图1）。

图1 全腹CT

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

（6）小肠镜

结直肠黏膜未见明显异常。小肠绒毛广泛萎缩，血管清晰，黏膜大致正常（图2）。

图2 小肠镜

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

小肠镜病理检查提示空回肠、回肠末端；小肠绒毛变平，固有膜增宽，见单核细胞为主的混合炎细胞浸润，浆细胞多见，夹杂淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞，隐窝内见凋亡细胞，杯状细胞减少（图3）。相关特殊抗体检查：ASCA IgG（+）、DGP IgA（±）、HLA-DQ2（+）。

图3 病理学检查（HE染色）

a. 十二指肠病理，100×；b. 空回肠病理，50×；c. 空回肠病理，100×；d. 空回肠病理，50×

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

5.最终诊疗思维过程

（1）从病因上来讲，慢性腹泻主要见于以下疾病

1）肠源性疾病

如感染性肠道炎症、非感染性肠道炎症、小肠吸收不良等。

2）胃源性疾病

如晚期胃癌、促胃液素瘤等。

3）肝胆源性疾病

如肝硬化、肝癌、胆囊炎等。

4）胰源性疾病

如慢性胰腺炎、胰腺癌、胰腺囊性纤维化和胰腺广泛切除术后。

5）肿瘤性疾病

如结肠癌、小肠恶性淋巴瘤、弥散神经内分泌细胞（amine precursor uptake and decarboxylation，APUD）瘤、促胃液素瘤、类癌、VIP瘤。

6）药源性疾病

如各种泻药、胆碱能药物、洋地黄类、抗生素类、肝性脑病用药等。

7）功能性疾病

如肠易激综合征、神经症。

8）全身性疾病

如尿毒症、甲状腺功能亢进、恶性贫血、艾滋病、糖尿病等。

该病例经过全面检查，逐一排除，最终考虑为肠源性疾病。

（2）从发病机制来讲，慢性腹泻分为如下几类

1）分泌性腹泻

①禁食后腹泻仍不止；②肠液与血液渗透压相同；③粪质呈水样、量大、无脓血；④肠黏膜组织学基本正常。

2）渗出性腹泻

粪便常含有渗出液和血液。

3）渗透性腹泻

①禁食后腹泻减少或停止；②粪便渗透压超过血浆渗透压；③粪便含大量未经消化吸收食物。

4）动力性腹泻

①腹泻伴有肠鸣音亢进和腹痛；②粪便稀烂或水样，无渗出物。

该病例考虑为分泌性腹泻。

（3）特殊类型引起腹泻的疾病

1）自身免疫性肠炎

①成人慢性腹泻（持续时间>6 周）；②吸收不良综合征；③特异性小肠病理表现：部分/完全绒毛萎缩，深部隐窝淋巴细胞增多，隐窝凋亡增多，上皮内淋巴细胞增多；④排除其他绒毛萎缩的原因（克罗恩病、口炎性腹泻，肠淋巴瘤）；⑤抗肠上皮细胞自身抗体（antienterocyte，AE）和（或）抗杯状细胞抗体（antigoblet cell antibody，AG）阳性。其中①~④项是自身免疫性肠病（autoimmune enteropathy，AIE）确诊的必要诊断条件。AE或AG抗体是一个重要的诊断依据，但抗体缺失并不能排除AIE。

2）显微镜下肠炎

指一组以慢性水样腹泻，一般肠镜检查无异常发现，但结肠黏膜活检有病理组织学改变的临床疾病。临床上，显微镜下结肠炎可分为两种不同的组织学类型，一种为淋巴细胞性结肠炎，另一种为胶原性结肠炎，根据特征性病理表现可鉴别。

3）乳糜泻

诊断要点：①肠黏膜活检的组织学改变：隐窝增生，上皮内淋巴细胞增多，上皮层破坏；②基于麸质引起小肠病变的依据，如乳糜泻特异性抗体（抗转谷氨酰胺酶-2）阳性和（或）在无麸质饮食后临床和（或）组织学改善。

4）Whipple病

特点为小肠镜下可见小肠黏膜肿胀、苍白或散在黄色斑块及糜烂灶；光镜下可见黏膜固有层有PAS染色阳性的巨噬细胞浸润及淋巴管扩张。

5）其他

如炎性肠病、小肠淋巴瘤等疾病，均可通过临床表现、内镜及病理进行鉴别。

6.最终诊断

自身免疫性肠炎。

7.后续治疗方案

针对AIE的治疗目前尚缺乏共识。治疗方案首选激素诱导缓解，其他还包括营养支持、抗感染等治疗。激素诱导症状缓解之后，加用免疫抑制治疗。目前部分长期随诊的患者使用环孢素或巯嘌呤类维持。有研究报道，抑制T细胞激活的西罗莫司和吗替麦考酚酯对环孢素耐药的患者有效，而且英夫利西单抗也对该病长期维持治疗有效。该病的长期预后目前尚不明确，有待于进一步深入研究。

2017年6月8日患者开始应用甲泼尼龙40mg/d治疗，6月11日粪便即开始恢复正常，应用1周后改为激素口服治疗，但在激素减量过程中，病情反复，后加用硫唑嘌呤治疗。后激素逐渐减量至停用。

2018年10月 16日，患者门诊随访复查肝功能：TBIL 13.1μmol/L、ALT 509.6U/L、AST 704U/L、γ-GT 422U/L，ALP 256U/L。查腹部彩超：肝脏声像图考虑肝受损后改变。MRCP：胆囊炎，胰腺尾部饱满。病毒性肝炎相关指标正常。抗核抗体阳性（1∶60）；自身免疫性肝炎指标：抗线粒体抗体（M2）阳性（+），其余正常。诊断：原发性胆汁性胆管炎。加用熊去氧胆酸治疗。

8.后续随访

随访复查至今，患者肝功能恢复正常。

该患者以大量水样泻为主要表现，但各项实验室指标、器械检查均无明显阳性提示，仅在小肠镜下表现为广泛绒毛萎缩，最终病理学检查确诊，属于特殊类型引起腹泻的自身免疫性疾病。对于AIE的治疗，目前还没有多中心大样本的临床治疗数据。AIE治疗难点在于如何预防复发，至少50%患者在用药后出现1次至数次反复，病情反复之后的治疗有时较为棘手。