作　者：何雨芩［主治医师　陆军军医大学附属第三医院（野战外科研究所）消化内科］

傅　鑫［主治医师　陆军军医大学附属第三医院（野战外科研究所）消化内科］

指导者：陈东风［主任医师　陆军军医大学附属第三医院（野战外科研究所）消化内科］

1.患者基本情况

患者：男性，51岁，汉族，已婚，重庆人，自由职业。

入院时间：2017年4月11日。

主诉：腹痛20天。

现病史：患者20天前无明显诱因出现腹痛，呈右上腹隐痛，持续时间不等，无进行性加重，疼痛与饮食、体位无关，无牵涉痛及放射痛，无乏力、食欲减退、厌油，不伴发热、寒战，未诉呼吸困难、咳嗽、咳痰，无尿黄、眼黄、皮肤发黄。一般情况可，精神、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。

既往史：高血压病史10年，最高舒张压160mmHg。

家族史：无特殊。

个人史：吸烟30多年，约20支/d。

2.入院查体

T 36.9℃，P 103次/min，R 20次 /min，BP 166/94mmHg；神清，精神可，全身皮肤、黏膜无黄染及瘀斑、瘀点，胸前可见少量蜘蛛痣，可见肝掌。全身淋巴结未扪及肿大，心肺未见明显异常。腹膨隆，腹壁静脉不明显，肝脏肋下4cm处扪及，质硬，边缘呈结节状改变，移动性浊音阴性。

3.入院辅助检查

实验室检查：生化：Cl^- 95.2mmol/L，Na⁺ 132.3mmol/L；肝功能：ALT 61.5U/L，AST 94.4U/L，ALP 157.2U/L；肿瘤标记物：CA199 51.47U/mL，CEA 8.18ng/mL，NSE 144.13ng/mL；甘油三酯4.03mmol/L；血常规、大小便、肾功能、肝炎全套、甲状腺功能均无明显异常。

胸部X线平扫（2017年4月6日）：见图1。

图1 胸部X线平扫

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

胃镜（2017年4月14日）：见图2。

图2 胃镜检查

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

肠镜（2017年4月14日）：见图3。

图3 肠镜检查

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

2017年4月15日腹部CT示：肝脏多发占位性病变，腹腔内消化道、胰腺、阑尾、胆囊未见明显异常（图4）。

图4 腹部CT检查

a. 胃体；b. 胃窦；c. 十二指肠降段；d. 十二指肠水平；e. 空肠及回肠；f. 结肠及阑尾；g. 直肠；h. 胆囊及胰头；i. 胰体及胰尾

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

2017年4月16日超声引导下经皮肝穿刺活检示：神经内分泌肿瘤，CD56（+），SYN（+），CgA（+），Ki-67（约 80%），ttf-1（+），LCA（-），CK（+），见图5。

图5 经皮肝穿刺活检（400×）

a. HE 染色；b. CgA（+）；c. SYN（+）；d. Ki-67（+）

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

4.初步诊断思维过程

该病例考虑为肝脏神经内分泌瘤，需鉴别是原发性还是转移性肿瘤。CT见多发性病变，典型牛眼征改变，符合转移性肝癌的CT表现。肝转移性神经内分泌肿瘤主要来源有消化道、胰腺、胸腺和肺，而胃肠镜及腹部CT均未见肿瘤，因此建议患者完善PET-CT检查。

初步诊断：①肝脏神经内分泌瘤：原发性？转移性？②高血压2级，高危组。③高甘油三酯血症。

5.后续检查

2017年4月19日 PET-CT示：①右肺上叶尖段周围型肺癌；②右侧肺门及纵隔、上腹膜后多发淋巴结转移；③肝脏多发转移；④腰3椎体骨转移。脑FDG-PET显像及头颅CT平扫未见异常。

6.最终诊断

①肺神经内分泌肿瘤伴全身多处转移；②肝脏转移性神经内分泌肿瘤；③高血压2级，高危组；④高甘油三酯血症。

7.后续治疗方案

①生物治疗（α干扰素和生长抑素类似物）；②化疗（链佐星+多柔比星+5-氟尿嘧啶、顺铂+依托泊苷）；③手术切除，目前患者暂无手术指征；④栓塞化疗。因该患者强烈拒绝全身化疗及生物治疗，决定行选择性支气管动脉、肝动脉造影栓塞化疗治疗。

术前一天，查生化，Na⁺ 107.8 mmol/L，无进食减少、恶心、呕吐、腹泻等情况，出现重度等容量性低钠血症，考虑为类癌综合征。经补钠治疗后，于2017年4月27日行介入手术治疗。术后3天，患者未诉不适，复查相关指标发现，D-二聚体进行性升高（图6），而纤维蛋白原进行性降低（图7）。双下肢彩超提示胫后静脉血流瘀滞，暂排除血栓，给予间断输注血浆及冷沉淀。

图6 D-二聚体变化（μg/L）

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

图7 纤维蛋白原变化（g/L）

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

术后8天凌晨4时，患者诉起床小便后发现左侧腹股沟包块。医师检查发现包块大小约6cm×6cm，质硬，无压痛，表面光滑，活动度差，未闻及血管杂音。早上8时查房发现包块已经减小消失，下腹部、双侧腹股沟及左侧大腿内侧大片瘀斑，髂股动脉CTA示左侧股动脉假性动脉瘤伴周边血肿形成（图8）。

图8 左侧髂股动脉假性动脉瘤形成

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

2017年5月10日行局部麻醉下左侧股动脉支架置入术（图9）。2017年5月22日，患者诉右上肢前臂近肘窝处（静脉抽血穿刺点）发现包块。医师检查发现包块大小约3cm×3cm，质硬，无压痛，表面光滑，活动度差，未闻及血管杂音，查体见右上肢前臂近肘窝处周围大片瘀斑。右上肢彩超示右侧肘窝假性动脉瘤可能性大，给予加压包扎。2017年5月31日，患者出现咳嗽、咳痰、痰中带血（ 5~6次/d），因患者及家属拒绝进一步检查及治疗，给予营养支持治疗。2017年6月7日，患者出现双下肢肿胀，两侧不对称，压痛不明显，拒绝行双下肢彩超检查，于2017年6月11日死亡。死亡原因考虑：患者明确诊断为肿瘤晚期，预后极差，患者坚决拒绝了全身化疗及生物治疗等治疗方式，同时患者又出现了类癌综合征，在接受栓塞化疗治疗后，出现了凝血功能紊乱、假性动脉瘤及肝衰竭等情况，病情加重，死亡结局不可避免。

图9 行左侧股动脉支架置入术

引自：主编：陈旻湖.消化系统疑难疾病诊疗思维及病例解析.第1版.ISBN：978-7-117-28669-5

神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NET）是起源于神经、神经嵴上的一类肿瘤，包括分布在胃肠、胰、呼吸道、泌尿生殖管道内的内分泌细胞等。随着检查方法的进步和对疾病认识的加深，NET总体发病率逐渐升高，以消化系统（如胃、肠、胰腺、阑尾等）相关性NET最多见，常见的转移部位为肝脏，因此消化科常是NET的首诊科室。肺和胃肠道一样，也属于内分泌器官。按照2004年WHO分类法相关标准，NET可分为小细胞肺癌、类癌（典型和不典型）和大细胞神经内分泌癌。其中，小细胞癌与吸烟密切相关，生长迅速，转移早，恶性度最高，预后最差，5年生存率仅为4.8%。但肺的NET多无特异性临床症状，当出现功能性表现时，如低血糖、低钠低钾血症、腹泻等，常提示可能为NET。手术切除为局限性NET的首选治疗方案，而当转移性NET手术不能切除时，可有生物治疗、全身化疗等方式。肝脏原发性神经内分泌瘤属于临床少见病，好发于女性，不易出现神经内分泌激素异常增多的临床表现。神经内分泌肿瘤伴肝转移时以改善生活质量和预后为主要目标。故当肝脏存在转移病灶时，可以选择减瘤手术、射频消融、经导管动脉栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）或经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗等方法。对于传统的转移性肝癌，射频消融术的适应证要求肝脏转移病灶少于5个，且大小<5cm。然而，在NETs伴肝脏转移的患者中，因肝脏的转移更为广泛，当超出适应证应用射频消融技术时，可能导致腹痛、胆瘘、肝脓肿、出血等风险。NETs的肝转移通常是富血管性的转移。已有研究证实，肝脏TACE手术可改善NETs患者的无进展生存期。而TACE手术最常见的并发症是发热、白细胞增多症、高血压、恶心和肝酶升高，称为栓塞后综合征。这通常是暂时性的。更严重的并发症包括类癌危象、肝衰竭、胆囊炎和肝脓肿。多数研究通常是以胃肠胰来源的神经内分泌肿瘤伴肝转移为基础的，对于呼吸道、泌尿生殖等来源的神经内分泌肿瘤伴肝转移的研究知之甚少，介入手术中遇到的问题是多重的，没有随机研究来比较手术的效果，这些可能取决于肝脏的负荷、转移模式，也可能与原发肿瘤的起源、分化程度和肿瘤的增殖活性有关。因此对于这类患者，应考虑多学科联合管理，保证患者最大程度受益。

在肿瘤患者中，副癌综合征的发生率<6%，以肺癌多见。副癌综合征是指癌作用于其他系统引起的肺外表现，主要包括肥大性肺性骨关节病、异位促性腺激素、分泌促肾上腺皮质激素样物、分泌抗利尿激素、神经肌肉综合征、高钙血症、类癌综合征等。其中，类癌综合征是NET患者的特异性表现，神经内分泌细胞可分泌5-羟色胺、激肽类、组胺等生物学活性因子，引起皮肤潮红、支气管痉挛、腹泻、瓣膜性心脏病等一系列症状。而抗利尿激素分泌异常综合征可出现类似多肽的激素进入血中，作用于靶器官，从而出现反复低钠等电解质紊乱的表现，如未及时处理，可能导致死亡。本例患者临床过程中出现的顽固性等容量性重度低钠血症即为抗利尿激素分泌异常综合征的典型表现。

NETs患者中80%存在程度不一的血栓前状态，以纤维蛋白、D-二聚体水平超过正常上限最为常见，相关的机制有：①肿瘤细胞产生并释放有凝血活性的细胞因子，如转移因子（transfer factor，TF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、TNF-α、IL-1β；②触发血小板的黏附、聚集与释放一系列微血栓反应；③分泌高活性的凝血因子Ⅲ、癌促凝物质（cancer procoagulant，CP）等改变血流动力学；④抗凝血酶Ⅲ、蛋白S、蛋白C等抗凝物质低表达，下调抗凝系统；⑤高表达纤溶酶原激活物抑制物-1，通过影响组织型及尿激酶型纤溶酶原活性，使三者生物学功能紊乱。肿瘤患者高凝状态的危险因素：①肿瘤恶性程度越高，血液和淋巴结的转移越早，静脉血栓的发病率越高；②患者的年龄、性别、肥胖、种族、有无肝肾疾病合并症等，同时既往有血栓病史的患者更容易再次发生血栓；③肿瘤相关治疗措施，如放化疗、手术、生物学治疗（如抗血管新生药物、红细胞生成素、集落刺激因子）、激素治疗、肠外营养、中心静脉置管及输血等，会增加肿瘤患者伴发血栓的概率。该患者有高脂血症，且肿瘤恶性程度高，已伴有全身广泛转移，接受介入手术治疗等使血栓形成前期的高凝状态更为显著。而当时我们考虑到纤维蛋白原进行性降低，在排除血栓形成后，积极给予间断输注血浆及冷沉淀，对于这种治疗方式，需要更进一步思考。在今后的临床工作中，我们更需要密切关注此类患者凝血功能状态，再给予相关治疗。

假性动脉瘤是血管壁受到不同程度损伤后向外膨出形成的与破裂血管相通的囊性改变，通常会逐渐增大或破裂出血。假性动脉瘤根据病理改变可分2类：一类是指动脉壁向外扩张形成的囊性病变，囊外未形成血肿，此瘤体小，瘤颈较宽，瘤内张力相对低，一般由动脉粥样硬化引起，病程发展慢；另一类是指动脉壁全层破裂出血形成周围软组织血肿，此瘤体破口大，瘤体大而不规则，瘤腔内有大量血栓，张力高，可出现明显的压迫症状，一般进行性增大，需及时手术治疗。介入术后并发股动脉假性动脉瘤的危险因素：①高血压、高血糖、高血脂；②抗凝药的广泛使用；③患者依从性及心理状态；④术后压迫。据此分析该患者出现假性动脉瘤的原因：①介入穿刺针导致外源性凝血系统的激活；②肿瘤本身可以启动内源性凝血系统；③启动凝血系统过程中血小板和纤维蛋白原大量消耗；④高血脂和高血压使血流状态及血管壁的功能改变。对于临床上有凝血功能风险的患者，行穿刺操作，可适当延长压迫时间，减少假性动脉瘤的发生。

综上所述：无论是原发于胃肠胰的NET或是NET伴肝转移，在消化内科就诊及治疗越来越常见。该疾病诊断与治疗过程总结起来有3个特点：副癌综合征表现明显，抗凝出血治疗难，临床需防假性动脉瘤。所以，对于恶性程度高的NET，在临床工作中对于生化或凝血指标的密切关注或者对治疗选择的风险性评估，均需要更加谨慎。