现病史：患者男性，32岁，职工，主因间断发热1个月余入院。患者2016年3月8日无诱因出现发热，测体温39℃，伴畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰、胸闷、气短等不适，就诊于当地医院，查血常规：中性粒细胞75.8%↑，胸片提示：双肺感染性病变，给予“头孢类、左氧氟沙星”抗感染及退烧药治疗，用药后热退，但停药即有反复，体温多于每日下午开始升高，最高可达40.5℃，予“退烧药”后可降至正常，曾口服地塞米松效果不理想。为明确诊断，患者先后就诊于多家医院，给予抗感染、抗病毒及清热解毒类中成药（具体不详）治疗，病情无明显改善。4月9日患者出现颜面及双足水肿，于当地人民医院住院治疗，化验血提示：白细胞计数4.2×10⁹/L、中性粒细胞0.759↑、血小板计数91×10⁹/L↓；C 反应蛋白 65.49mg/L↑；谷草转氨酶87U/L↑、总蛋白41g/L↓、白蛋白 20.6g/L↓、总胆汁酸30.1μmol/L↑；IgG 6.66g/L↓；自身抗体均为阴性。血培养结果为阴性。行肺CT检查提示（图1）：双侧胸腔积液并双肺下叶膨胀不全；心包少量积液。行腹部超声提示：①肝大、门静脉内径稍宽；②胆囊壁毛糙、增厚；③脾大。初步诊断为多浆膜腔积液、低蛋白血症，给予补充白蛋白及营养支持等对症治疗，效果不佳，患者仍有间断发热。4月21日来我院就诊，查超声提示同前，且出现腹水，最大深度6.9cm。血常规示：中性粒细胞0.855↑，红细胞、血小板低；血CRP 12.2mg/dl↑、IL-6 156.70pg/ml↑、降钙素原2.32ng/ml↑；血生化：天冬氨酸氨基转移酶89.4U/L↑、血清白蛋白20.5g/L↓、尿素9.52mmol/L↑、肌酐 108.8μmol/L、乳酸脱氢酶 2646.7U/L↑、钙 1.88mmol/L↓、IgG 712.0mg/dl；血 EB 病毒核抗原（EBNA1）IgG阳性436U/ml↑。现为进一步诊治，急诊以“多浆膜腔积液性质待查”收入我科。既往体健，有10余年吸烟、饮酒史。入院查体：血压98/55mmHg，体温37.6℃，指氧饱和度75%，呼吸27次/分，脉搏137次/分。嗜睡状。听诊双下肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部柔软，压痛，肝区叩痛，双下肢无水肿。

图1 2017-4-27肺CT

入院后完善动脉血气（未吸氧）：pH 7.418、PCO₂ 24.8mmHg、PO₂ 50.5mmHg、18.6mmol/L、BE-6.8mmol/L、Lac 3.5mmol/L↑、SO₂ 79.9%。

心电图：窦性心动过速，肢体导联低电压，心电轴右偏，V2、V3导联r波递增不良。床旁超声提示：四肢静脉未见血栓；肝大、脾大，腹腔内可探及游离液体，最大深度约5cm；双侧胸腔积液，左侧最大深度约10cm，右侧最大深度约12cm；心包腔少量积液。床旁超声提示：双侧颈部可见多发淋巴结，其形态及结构未见明显异常；双侧锁骨上窝可见低回声结节，右侧大小约0.7cm×0.5cm，左侧大小约1.0cm×0.7cm，边界清，形态尚规则，淋巴门结构显示欠清；左腋下可见低回声结节，肿大淋巴结，大小约2.7cm×1.1cm，边界清，形态规则，可见淋巴门，皮质稍增厚；右腋下及双侧腹股沟区可见多发淋巴结，其形态及结构未见明显异常。床旁超声心动图：三尖瓣轻度反流；少量心包积液。血常规：血红蛋白103g/L、红细胞计数3.64×10¹²/L、白细胞计数 5.06×10⁹/L、中性粒细胞 0.857↑、血小板计数 62×10⁹/L；CRP 11.6mg/dl、IL-6 72.4pg/ml；血生化：天冬氨酸氨基转移酶94.2U/L、总蛋白36.7g/L、血清白蛋白17.2g/L、尿素 10.03mmol/L、肌酐 103.2μmol/L、乳酸脱氢酶 2490.8U/L、钙 1.86mmol/L、脑利钠肽前体406.6pg/ml；结核三项均阴，结核感染T细胞检测（抗原B）18；类风湿三项、ANCA等自身抗体为阴性；呼吸道病原九项均阴；血培养阴性；CMV-IgG：74.2U/ml；5月2日体液免疫：IgG 591.0mg/dl；甘油三酯5.95mmol/L；真菌D-葡聚糖检测<50pg/ml；曲霉菌半乳甘露聚糖检测0.666μg/L；可溶性 CD25 22495.2pg/ml（<6400）；NK 细胞活性 13.05%（≥15.11%）；布氏杆菌：阴性；EB病毒DNA定量检测结果：阳性，2.589×10⁶ copies/ml。

入院后予开始使用亚胺培南西司他丁+利奈唑胺→万古霉素+米诺环素+左氧氟沙星抗感染，胸腔置管间断引流胸腔积液，肠外营养支持，间断输入血小板、血浆、悬浮红细胞，止血、抑酸、补钙、补钾、保肝及间断利尿。5月3日起甲泼尼龙60mg，人免疫球蛋白（pH4）10g/d，5月5日起甲泼尼龙改为40mg 1次/8小时，5月10日减为40mg 2次/日。5月15日给予依托泊苷及环孢素对症。入院经患者签字同意后行骨髓穿刺活检，白血病免疫分型报告（5月3日）粒系、单核系分化障碍，髓系幼稚细胞表型异常。骨髓活检病理报告（5月10日）骨髓增生活跃，三系均增生，组织细胞较易见，未见明显异常细胞灶。骨髓及血象检查报告（05月11日）骨髓增生明显活跃，三系均增生，组织细胞增多，噬血组织细胞易见。患者经治疗后一般情况可，未再发热，血压正常，凝血常规基本正常。

噬血细胞综合征；DIC；淋巴瘤不除外；呼吸衰竭；EB病毒感染。

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS）亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于1979年首先由Risdall等报告，是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。流行病学以儿童多见，男性多于女性。儿童原发性HLH（FHL）的年发病率约为0.12/10万人。在日本和亚洲国家发病率较高。本病来势凶险，东方患者的死亡率约为45%。

病因分类：原发性和继发性。

原发性HPS，或称家族性HPS，为常染色体隐性遗传病，其发病和病情加剧常与感染有关；

继发性HPS常见病因为感染、实体瘤和血液系肿瘤、药物（苯妥英钠）、红斑狼疮及免疫缺陷等，故一旦HPS诊断确定，应严格探究潜在疾患。感染相关的HPS（IAHS）中多见病毒（尤其是EB病毒）和细菌感染，血液肿瘤多见于恶性淋巴瘤，已报道可引起HPS的恶性淋巴瘤有外周T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤、血管中心型淋巴瘤、成人鼻T细胞淋巴瘤、大细胞性淋巴瘤（T-和B-细胞型）、Ki-1阳性大细胞淋巴瘤（即间变性大细胞淋巴瘤）、免疫母细胞淋巴结病样T细胞淋巴瘤和进展性NK细胞白血病。

临床表现：①发热：早期多有发热，热型波动而持续，体温峰值>38.5℃，持续7天以上；②肝脾大：肝脾明显肿大，且呈进行性，可出现黄疸、腹水；③淋巴结肿大：约一半患者出现淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结；④中枢神经系统症。

鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS，特别是与病毒相关性HPS的鉴别，因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，在家族性HPS患者，也常有病毒感染，而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病，常问不到家族史，更增加了诊断的难度。一般认为，在2岁前发病者多提示为家族性HPS，而8岁后发病者，则多考虑为继发性HPS。在2~8岁之间发病者，则要根据临床表现来判断，如果还难肯定，则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病（恶组）相鉴别，二者在骨髓片上很难鉴别，但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润，则先考虑为恶组为宜；否则应诊断为HPS。

并发症：出血、感染、多脏器功能衰竭和DIC。

该患者为青年男性，亚急性病程（1个月余），既往体健。临床主要表现：发热（高热），呼吸困难。查体：颈部及腋窝淋巴结肿大（2.7cm×1.1cm），肝区轻压痛。EB病毒感染检测阳性，多浆膜腔积液（漏出液），肝脾肿大，三系减少，高甘油三酯血症，低白蛋白血症，凝血异常，Ⅰ型呼吸衰竭。结合病史及检查结果，考虑诊断噬血细胞综合征成立。

原发性HPS或病因不明未检出明显潜在疾患者除加强支持治疗和并发症的治疗外，目前尚无特效治疗，根本性治疗是同种异体造血干细胞移植。继发性HPS应作病因探索，治疗应以基础病与HPS并重。

治疗：HLH-2004

初始治疗（第1~8周）：

地塞米松：

每日10mg/m²×2周；

每日5mg/m²×2周；

每日2.5mg/m²×2周；

每日1.25mg/m²×1周；

第8周开始逐渐减停；

依托泊苷（VP-16）：每次150mg/m² 静脉滴注，第1~2周，每周2次，第3~8周每周1次。

环孢素A：每日6mg/kg 口服。

继续治疗（第9~40周）：

地塞米松：每日10mg/m²×3d，隔周1次；

VP-16：每次150mg/m²隔周1次；

环孢素A：每日6mg/kg口服，维持谷浓度在100~200μg/L左右。

（马　琳）

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