男性，76岁。

双下肢水肿5个月。

患者5个月前无明显诱因出现双下肢水肿，就诊于当地医院，查尿蛋白（＋＋＋），镜检红细胞5~10/HP；尿蛋白定量10.8g/d，血白蛋白18.1g/L，血肌酐85μmol/L，24小时肌酐清除率105ml/min，血脂升高，予中药治疗，效果不佳，为进一步治疗就诊我院。自发病以来，精神尚可、食欲欠佳、睡眠好，尿量减少，体重增加2kg。

高血压15年，血压最高200/100mmHg，使用药物控制在170/90mmHg。否认冠心病、糖尿病病史。不嗜烟酒。否认肾脏病家族史。

血压130/80mmHg，脉搏80次/分，BMI 22kg/m²，双肺呼吸音粗；心界不大，心率80次/分，未闻及杂音；腹平软，肝脾肋下未触及，腹水征（－），肠鸣音正常；双下肢中度可凹性水肿，双侧对称。

肾病综合征　慢性肾脏病1期

高血压病3级，很高危组

患者为老年男性，此次以大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿起病，临床符合肾病综合征诊断。老年人出现肾病综合征，首先应除外继发因素，如：①恶性肿瘤：实体瘤、血液系统肿瘤和淀粉样变性病等；②代谢性疾病，如糖尿病、肥胖等；③感染性疾病，如乙肝、丙肝病毒感染；④药物，如非甾体类抗炎药；⑤重金属如汞中毒。根据上述继发因素，对该患者继续完善实验室检查进一步排除。

入院后针对继发因素的检查结果提示：①恶性肿瘤方面：肿瘤标志物CEA14.2ng/ml（<5ng/ml）；腹部B超及胸片未发现占位性病变；血、尿免疫固定电泳（IFE）未见单克隆免疫球蛋白区带；②代谢性疾病方面：既往无糖尿病病史，空腹血糖正常；③感染性疾病方面：感染筛查：抗-HBs、抗-HBc抗体阳性，余均阴性，HBV-DNA<1 000copies/ml；④自身免疫性疾病方面：ANA阴性；ESR32mm/h，CRP 32mg/L。⑤药物及毒物接触方面：否认长期应用非甾类抗炎药物，无应用染发剂史。上述结果提示无明显继发因素。查血抗磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体阴性。遂行肾穿刺活检。病理学检查结果：免疫荧光可见12个肾小球，IgG（＋＋＋＋）、IgA（±）、IgM（±）、C3（＋＋＋），余为阴性，沿毛细血管壁颗粒样沉积，HBsAg（－），HBcAg（－）（图1）。

图1 免疫荧光染色可见IgG沿毛细血管袢颗粒样沉积，系膜区可见少量沉积（×200）

光镜可见58个肾小球，2个球性硬化，10个缺血硬化，1个节段性硬化，余肾小球系膜细胞及其基质轻度弥漫性增生，基底膜空泡变性，节段性轻度增厚，上皮下嗜复红蛋白沉积，1个细胞纤维性、1个纤维性新月体形成。肾小管上皮细胞颗粒样变性，小灶状萎缩。肾间质小灶状纤维化伴单个核细胞浸润。小动脉壁增厚，可见玻璃样变性（图2）。

图2 肾小球基底膜增厚，节段空泡变性，系膜基质增生，小动脉管壁增厚（PASM×400）

符合：Ⅰ期膜性肾病伴高血压肾损害。电镜检查符合光镜诊断（图3）。

图3 电子显微镜可见肾小球基底膜上皮下广泛电子致密物沉积（×60 000）

予泼尼松40mg每日1次联合他克莫司1mg每日3次，华法林1.5mg每日1次治疗，复查尿蛋白定量5.7g/d，ALB 18g/L，SCr 168μmol/L。 他克莫司血药浓度6.6ng/ml，但临床一直未见缓解。

该患者为老年肾病综合征，肿瘤标志物轻度升高，临床未找到明确肿瘤证据，肾穿刺病理诊断为Ⅰ期膜性肾病，但激素联合免疫抑制剂治疗效果不佳。进一步行肾组织 IgG亚型免疫组化：IgG1（＋），IgG2（＋），IgG3（＋），IgG4（－）（图4），鉴于患者缺乏IgG4，不支持原发性膜性肾病。根据我科总结的经验提示恶性肿瘤相关膜性肾病不能除外。随访过程中针对恶性肿瘤进行密切筛查，7个月后发现贲门癌，但患者及家属拒绝治疗，失访。

图4 免疫组化染色IgG 亚型，可见 IgG1（图 A），IgG2（图 B），IgG3（图 C）沿基底膜沉积，IgG4（图 D）阴性（×400）

肾病综合征 恶性肿瘤相关性膜性肾病 急性肾损伤

贲门癌

高血压病3级，很高危组

恶性肿瘤相关性膜性肾病（malignancy-associated membranous nephropathy，M-MN）是中老年人继发性膜性肾病中的常见病因，约占所有老年膜性肾病患者10%。恶性肿瘤和膜性肾病均可作为首发表现，两者可同时出现。临床特别需要注意的是先出现膜性肾病，后发现恶性肿瘤患者（约占20%）。若能早期发现潜在肿瘤并及时进行根治，则可有效改善患者预后。恶性肿瘤包括各种实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤。

恶性肿瘤相关膜性肾病诊断需要具备：①临床有肾脏受累，病理多为膜性肾病；②存在恶性肿瘤性疾病：可以是实体肿瘤，亦可以是血液系统肿瘤；③恶性肿瘤切除或根治后膜性肾病好转。在临床实际工作中，第三条较难满足，主要由于肿瘤转移、或患者接受化疗而非根治手术等原因。

在未发现肿瘤时，恶性肿瘤相关性膜性肾病与特发性膜性肾病较难鉴别，其临床表现，包括常规肾穿刺病理均很相似。针对此问题，我科在特发性膜性肾病肾脏病理沉积以IgG4亚型为主的理论基础上进行了相关研究，发现恶性肿瘤相关性膜性肾病患者肾组织IgG4多为阴性（7/8，阴性率87.5%），而特发性膜性肾病患者IgG4多为阳性（36/42，阳性率85.7%。且恶性肿瘤相关性膜性肾病均为Ⅰ期膜性肾病。建议将老年膜性肾病患者IgG亚型染色作为常规病理检查，针对IgG4阴性的膜性肾病患者进行密切随访，排查肿瘤。另外，也有研究者提出恶性肿瘤相关膜性肾病患者肾小球内炎症细胞浸润较特发性膜性肾病患者多，但该方法较难定量区分，且未被验证。

超过70%以上特发性膜性肾病患者血清中可监测到抗PLA2R抗体，血清抗体阴性的部分患者肾组织中可监测到PLA2R抗原。抗体阴性时需警惕是否存在继发性膜性肾病的可能，尤其是老年患者要警惕合并恶性肿瘤存在。

恶性肿瘤相关性膜性肾病，应积极治疗肿瘤，肾脏病方面以对症、支持为主。

1.恶性肿瘤是膜性肾病重要的继发因素，约占老年人膜性肾病10%。

2.血清抗磷脂酶A2受体抗体阴性，以及肾脏病理IgG亚型染色发现IgG4阴性时，需要除外恶性肿瘤。

3.治疗以根治肿瘤为主，肾脏病采取对症治疗、支持治疗的策略。

（曲　贞　张　宏）