患者女性，51岁。主因“反复咳嗽、胸闷伴气喘4年，加重半月余”入院。患者于2014年受凉后出现咳嗽，药物治疗效果不佳；症状逐渐加重出现胸闷、气喘，活动后加重，无昼夜差异。当地医院诊断“支气管哮喘”，予“布地奈德福莫特罗”吸入治疗，自诉症状可缓解。2015年11月30日再次因哮喘急性发作至当地医院住院治疗，查胸部CT提示“右肺中叶炎症伴局限性肺不张，两下肺炎性改变”；支气管镜提示“右中叶肺不张，内膜结核待排”；行支气管刷检及肺泡灌洗液查找抗酸杆菌均阴性，未见癌细胞；支气管黏膜病理报告慢性炎症。给予抗感染、止咳、化痰和解痉平喘治疗后复查肺CT报告“右肺中叶少许炎症，未见肺不张”，予出院。出院后于上海某三甲医院就诊，再次行气管镜检查报告“右中叶及下叶开口略窄，黏膜粗糙，轻度肿胀，可见少量黏痰”；病理示黏膜慢性炎伴平滑肌增生。因哮喘反复发作，于2015年12月29日入住南京某医院，查肺功能：“通气功能基本正常，弥散功能正常”，FENO 54μg/L，诊断“支气管哮喘”，予泼尼松25mg/d口服，出院后激素每周减5mg，泼尼松减至5mg/d时再次出现咳嗽、胸闷、气喘等不适主诉。2016年外院行全身 PET/CT检查提示双下肺慢性炎症。2017年4月28日再次因急性发作至当地医院住院治疗。肺CT示“两肺炎症，右中叶局限性肺不张”，经抗感染、抗炎、止咳化痰、解痉平喘治疗后症状缓解出院。现患者为行进一步诊治，以“哮喘？右肺中叶不张”收住我院。病程中，患者偶有白痰，无发热、胸痛、咯血、乏力、盗汗等不适。患病以来精神好，胃纳可，睡眠好，大小便正常，体重无明显下降。

入院查体

T 37℃，P 80次/min，R 18次/min，BP 114/78mmHg。全身皮肤、黏膜无黄染，全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇无发绀。气管居中，甲状腺无肿大。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛；触觉语颤对称，未触及胸膜摩擦感；双肺叩诊呈清音；右肺可闻及散在哮鸣音，左肺未闻及干湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。心率80次/min，律齐；各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平坦，腹软无压痛，无肌紧张及反跳痛；肝脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛；肠鸣音4次/min。双下肢无水肿。肌力正常，肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

既往史及个人史

支气管哮喘病史4年余；鼻炎、鼻窦炎病史多年。否认高血压、糖尿病史；否认食物、药物和花粉过敏史；否认吸烟史。

初步诊断

难治性哮喘

问题1：患者难治性哮喘的原因是什么？

患者自2014年起确诊哮喘，期间采用吸入性激素和长效β₂受体激动剂两种或者更多控制性药物，甚至口服激素6个月以上仍然不能达到良好的控制，故临床上考虑该患者为难治性哮喘。难治性哮喘的常见原因包括用药不规范，长期接触过敏源或过敏药物，肺部感染未控制，过敏性鼻炎未控制，胃食管反流，OSAHS，吸烟和心理因素等。为寻找哮喘未控制的原因，入院后进一步完善了以下检查：

血常规：白细胞：7.2×10⁹/L，嗜酸性粒细胞：10.6%↑。嗜伊红细胞计数：770×10⁶/L↑。

血免疫球蛋白E：1 305.6ng/ml↑。吸入物/食入物变应原筛查：阴性。

尿常规：阴性。

肝肾功能、电解质：正常。

DIC：正常。

T-spot、G试验、GM试验、乳胶凝集试验：均阴性。

降钙素原、C反应蛋白：均正常。

肿瘤标志物：均阴性。

抗核抗体谱：均阴性。

抗中性粒细胞胞浆抗体：均阴性。

胸部CT（2018-06-20）：两肺少许炎症，较之前的肺部多发阴影明显消退（图1），右肺上叶后段多发结节影。

图1 胸部CT扫描：右肺上叶后段沿支气管血管束分布大小不等的结节影（A）；双肺散在少许片状阴影（B）

引自：主编：李圣青.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3

问题2：哮喘应考虑哪些鉴别诊断？

详细梳理和追问病史，结合上述检查结果，基本排除用药不规范，长期接触过敏源或过敏药物；无肺部感染证据；无胃食管反流，OSAHS，吸烟和心理因素等。因此，未发现明显诱因导致哮喘难以控制。综合分析患者病情有以下特点：①哮喘规范治疗仍然处于未控制；②未找到明确导致哮喘控制不佳的诱因；③化验检查提示嗜酸性粒细胞和IgE显著升高；④既往有鼻炎、鼻窦炎病史。综上，此例患者需要考虑哮喘的鉴别诊断。哮喘经规范治疗控制不佳时应与变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、充血性心力衰竭和上气道梗阻相鉴别。为明确鉴别诊断进一步完善以下检查：

曲霉菌特异性IgE：正常。

心损四项：正常。

心脏超声检查：左室收缩功能正常；左室舒张功能正常。

支气管镜检查：声门闭合良好；气管和左主支气管及其分支管腔未见异常；右中叶及下叶开口略窄，黏膜粗糙。

BALF送检病原学检查：阴性。

鼻窦CT：双侧鼻窦炎，左侧筛窦内钙化灶，双侧鼻甲肥厚（图2）。

图2 鼻窦CT扫描（2018-06-20）：筛窦黏膜广泛增厚，左侧筛窦内钙化灶（A）；双侧上颌窦炎，以左侧为著，鼻甲肥厚（B）

引自：主编：李圣青.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3

问题3：患者最终诊断是什么？

综合患者病情特点，可临床诊断嗜酸性肉芽肿性多血管炎。按照1990年美国风湿免疫性疾病协会（ACR）的诊断标准：①哮喘；②外周血嗜酸性粒细胞增多，分类计数大于0.1×10⁹/L；③多发性单神经病变；④鼻窦病变；⑤非固定性肺浸润；⑥组织活检证实血管外嗜酸性粒细胞增多。满足上述诊断标准的4条或以上即可诊断。该患者有明确的哮喘病史，外周血嗜酸性粒细胞增多，多次复查胸部CT提示游走性肺浸润影，鼻窦CT有双侧鼻窦炎症，按照ACR诊断标准，符合嗜酸性肉芽肿性多血管炎。

问题4：嗜酸性肉芽肿性多血管炎的治疗原则？

EGPA的治疗以糖皮质激素为首选用药；免疫抑制剂可提高缓解率，协助糖皮质激素减量或者停药，降低复发率。

嗜酸性肉芽肿性多血管炎

1.甲泼尼龙24mg/d，晨服；

2.奥美拉唑肠溶胶囊，钙片口服。

嘱患者1个月后随访，哮喘症状基本控制；口服甲泼尼龙24mg/d，2个月后逐渐减量，最终4mg/d维持1年。患者目前仍在门诊定期随访中。

1.嗜酸性肉芽肿性多血管炎的临床及病理特点

嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA），既往称 Churg-Strauss综合征（CSS），是主要累及中、小动脉的系统性血管炎。EGPA临床分三期。前驱期：可持续数年，病理表现为嗜酸性粒细胞和中性粒细胞在支气管壁浸润导致细支气管炎，嗜酸性粒细胞浸润小叶间隔导致小叶间隔增厚。临床表现为过敏性鼻炎和哮喘。中期：有显著的外周血嗜酸性粒细胞增高和嗜酸性粒细胞的组织浸润。晚期：是威胁生命的血管炎性期。病理表现为中等大小动脉、静脉和毛细血管可见明显的肉芽肿性坏死。常见血管外肉芽肿，血管壁纤维素样坏死和血管腔原位血栓形成。EGPA常见多器官受累，包括肺、心脏、肝脏、脾、皮肤、周围神经、胃肠道和肾脏等。其中肺是最常累及器官，其次是皮肤。心脏也是EGPA的主要靶器官，冠状动脉炎和心肌炎是患者致残和致死的主要原因。EGPA肺出血和肾小球肾炎发病率显著低于其他小血管炎。35%~70%的活动性EGPA患者血清p-ANCA阳性，因此p-ANCA阴性的患者不能除外EGPA的诊断。

2.嗜酸性肉芽肿性多血管炎的肺部影像学特点

EGPA前驱期胸部HRCT表现为边缘不清的肺小叶中央结节影，小叶间隔增厚；弥漫性支气管壁增厚，部分区域有树芽征。EGPA中期和血管炎期表现为肺部边界不清的磨玻璃影，实变影；病灶沿支气管血管束分布，支气管腔通畅。此时，临床易误诊为感染性疾病或肺部恶性肿瘤。哮喘经规范治疗仍然控制不佳，嗜酸性粒细胞升高，且出现肺部游走性浸润影时，应考虑EGPA诊断。

（周福生 张有志 李圣青）