收藏
已收藏患者男性，52岁，因“胸闷、气喘2周，发热6天”入院。患者于2016年11月下旬出现胸闷、气喘，活动后加重，未予重视。2016年12月1日出现寒战、发热，体温最高达38.6℃，外院予抗感染治疗（具体方案不详）。12月3日出现左侧胸部胀痛不适，胸闷、气喘症状明显加重，不伴有咳嗽、咳痰、咯血。12月4日于我院急诊科就诊，查胸部CT平扫：“左侧胸膜腔积液伴左肺不张，右肺近胸膜处结节影，右肺条索影”。予以胸腔置管，引流出血性胸腔积液约1 000ml/d，并予“头孢吡肟”抗感染治疗。引流3天后，胸腔积液量显著减少，现为进一步诊治收住我院。患病以来精神好，胃纳可，睡眠好，大小便正常，体重无明显下降。
入院查体
T 37℃，P 84次min，R 20次min，BP 110/70mmHg。神清、气平，步入病房。皮肤无溃疡和糜烂，全身浅表淋巴结未触及肿大。口唇无发绀，咽不红，扁桃体无肿大。胸廓无畸形，左侧胸腔闭式引流中，呼吸运动减弱，左侧胸廓触觉语颤减弱；右肺叩诊呈清音、左肺叩诊呈浊音；右肺呼吸音清，未闻及明显干、湿啰音，左下肺呼吸音低。心率84次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及。双下肢无水肿。四肢肌力正常，生理反射正常，病理反射未引出。
既往史及个人史
7年前曾行“右侧面部腮腺瘤手术”，具体不详。无糖尿病、高血压等病史。无结核史。无过敏性鼻炎和皮肤过敏史。无烟酒等个人不良嗜好。无家族性疾病史。
辅助检查
急诊胸腔积液常规：总蛋白：50.9g/L，透明度：浑浊，李凡他试验：+，有核细胞：1 800×106/L，红细胞：16 000×106/L，淋巴细胞：63%，中性粒细胞：30%。
急诊胸腔积液生化检测：乳酸脱氢酶：508U/L，尿素：3.2mmol/L，肌酐：65μmol/L，葡萄糖：5.2mmol/L，总蛋白：46.2g/L，钠：130mmol/L，钾：3.6mmol/L，钙：1.80mmol/L，磷：1.21mmol/L，氯：87mmol/L，淀粉酶：20.0U/L。
急诊胸腔积液细胞病理：阴性。
胸部CT（2016-12-4）：左侧胸膜腔积液伴左肺不张，右肺胸膜下结节影（图1）。
图1 胸部CT扫描：肺窗提示左肺高密度影，纵隔右移（A、B）；纵隔窗提示左侧大量胸腔积液，左肺压缩性肺不张，纵隔明显右移（C、D）
引自：主编：.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3
初步诊断
左侧胸腔积液待查
问题1：患者胸腔积液的性质？
患者病情有如下特点：①老年男性，渐进性胸闷气促半月余入院；②胸部CT提示左侧大量胸腔积液伴左肺不张；③胸腔积液提示血性渗出液，细胞分类以淋巴细胞为主，未找到恶性细胞；④抗感染治疗无效。
渗出性胸腔积液的常见病因：①胸膜恶性肿瘤，包括原发性间皮瘤和转移性胸膜瘤。②胸腔和肺的感染，如结核病和其他细菌、真菌、病毒、寄生虫感染。③结缔组织疾病，如系统性红斑狼疮、多发性肌炎、硬皮病、干燥综合征。④淋巴细胞异常，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤。⑤药物性胸膜疾病，如米诺地尔、溴隐亭、二甲麦角新碱、氨甲喋呤、左旋多巴等。⑥消化系统疾病，如病毒性肝炎、肝脓肿、胰腺炎、食管破裂、膈疝。⑦其他，肺栓塞，血胸、乳糜胸、尿毒症、子宫内膜异位症、放射性损伤、心肌梗死后综合征等。为进一步明确诊断，我们完善了以下检查：
辅助检查
血常规：白细胞：8.26×109/L，嗜伊红细胞计数：66×106/L，血红蛋白：107g/L↓，红细胞：3.75×1012/L↓，血小板：439×109/L↑，中性细胞：68.1%，淋巴细胞：21.1%，单核细胞：10.0%。
降钙素原：0.07ng/ml，血沉：120mm/h↑。
D-D二聚体：8.220FEUmg/L↑，国际标准化比率：1.19↑。
血肿瘤标记物：AFP：2.72μg/L，CEA：1.34μg/L，CA125：62.51U/ml↑，CA153：12.06U/ml，CA19-9：1.49U/ml，CA724：1.31U/ml，CY211：2.63ng/ml，NSE：14.16ng/ml，PSA：3.49ng/ml，FPSA：0.26ng/ml，SCC：1.44ng/ml。
血与胸腔积液T-SPOT，胸腔积液ADA，多次胸腔积液脱落细胞学检查：均阴性。
自身抗体谱，ANCA相关抗原：阴性。
胸腔积液培养：产硫球链菌，莫西沙星、β-内酰胺类抗生素敏感。
复查胸部CT增强（2016-12-08）：左侧液气胸引流中，胸腔积液较前明显减少，左下肺不张，纵隔淋巴结肿大，脏层胸膜明显增厚且凹凸不平；壁层胸膜明显增强（图2）。
图2 胸腔积液引流5天后，左侧胸廓塌陷，左肺上叶部分复张，胸膜增厚伴结节状隆起，纵隔居中（A）；纵隔窗可见左下肺不张，脏层胸膜明显增厚且凹凸不平；壁层胸膜明显增强，少量液气胸（B）
引自：主编：.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3
电子支气管镜检查：气管通畅，黏膜光滑。左右主支气管，各叶、段、亚段支气管通畅，黏膜光滑，未见新生物和出血。
肺泡灌洗液常规检查：纤毛柱状上皮细胞：42%，组织细胞：0，嗜酸性粒细胞：0，有核细胞：96×106/L，淋巴细胞：5%，巨噬细胞：49%，中性粒细胞：4%。镜下所见：大量单核组织巨噬细胞，偶见多核巨细胞。卡氏肺孢子菌：未找到。
综合上述检查基本可除外感染性病变和支气管肺病变，胸膜恶性病变不除外。
问题2：如何明确胸膜恶性病变的诊断？
恶性胸膜病变必须首先取得组织送病理，同步进行全身PET-CT扫描以准确分期。
全身PET-CT扫描：左下肺脊柱旁软组织影，FDG明显摄取增高，考虑肺部恶性病变可能。左侧胸膜不规则增厚，局部呈结节状，FDG轻度摄取，转移不除外，左侧液气胸。左肺散在慢性炎症。
肺穿刺组织病理及免疫组化染色（图3）：送检少量组织经深切后示恶性肿瘤，上皮源性不能除外。 碎组织直径 0.8cm。 CK（+），Napsin A（-），Ck7（-），Syn（-），TTF-1（-），CD20（-），Ki67（<5%+），P40（-），P63（-），CD56（-），VIM（+），TDT（-），CD5（-），CD3（-），CD34（血管+），CD31（血管+），D2-40（灶性+），STAT-6（-），SMA（-/+），S100（-），CD68（散在灶性+），NF（-）。
图3 肺穿刺病理（HE，×20）：送检少量组织经深切后示上皮样乳头状生长，考虑恶性肿瘤，上皮源性不能除外
引自：主编：.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3
为明确胸膜恶性病变的组织分型，病理加做以下酶标最终确定为恶性间皮瘤。
最终病理报告（图4）：左肺送检少量组织经深切后示恶性肿瘤，结合免疫组化考虑恶性间皮瘤。CK（+）、TTF（-）、CD56（-）、SY（-）、Napsin A（-）、WT-1（+）、CR（+）、CEA（-）、CK5/6（+）。
图7-32-4 肺穿刺病理再次免疫组化染色（×10），符合恶性间皮细胞瘤
引自：主编：.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3
恶性胸膜间皮瘤分期不同于支气管肺癌，有其特殊性（表1和表2）。
表1 恶性胸膜间皮瘤分期（国际间皮瘤研究组（IMIG）标准）
原发瘤及其程度 T1a肿瘤局限于壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜未受累及 T1b肿瘤累及壁层胸膜，包括纵隔和横膈胸膜；脏层胸膜也散在肿瘤病灶 T2肿瘤累及全部胸膜表面（壁层胸膜、纵隔胸膜、横膈胸膜、脏层胸膜），横膈和/或脏层胸膜互相融合， 或者肿瘤从脏层胸膜侵犯下面的肺组织 T3肿瘤为局部晚期，不可切除，累及所有胸膜表面并累及筋膜（覆盖、支持或连接肌肉或内脏器官的结 缔组织薄膜）；肿瘤侵犯胸腔其他部位形成单一可切除的肿块；累及心包 T4肿瘤为局部晚期，不可切除，累及所有胸膜表明，胸壁有肿瘤弥漫侵犯或形成肿块，伴或不伴有肋骨破 坏；肿瘤直接穿破膈肌浸入腹膜；肿瘤直接蔓延至对侧胸膜；肿瘤直接蔓延至一个或多个纵隔器官；肿 瘤直接侵犯脊柱；肿瘤直接侵犯心包膜的内层并伴有或不伴有心包积液或者累及心肌 N淋巴结 N0无区域淋巴结转移 N1转移至同侧气管肺或肺门淋巴结 N2转移至纵隔或气管隆突（位于气管分叉下方）淋巴结 N3转移至原发瘤对侧淋巴结 M转移 M0无远处转移 M1有远处转移 |
引自：主编：.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3
表2 恶性胸膜间皮瘤TNM对应分期
分期 描述 |
分期 描述 |
Ⅰa T1aN0M0 Ⅰb T1bN0M0 Ⅱ T2N0M0 |
Ⅲ Any T3M0、AnyN1M0、AnyN2M0 Ⅳ Any T4、Any N3、Any M1 |
引自：主编：.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3
左恶性胸膜间皮瘤并胸腔积液，T3N2M0，Ⅲ期，PS 2分
培美曲塞含铂两药方案为恶性胸膜间皮瘤的一线化疗方案。
培美曲塞800mg D1+顺铂120mg D1。
患者使用AP方案化疗两周期后，胸闷气促症状明显好转。复查胸部CT（2017-03-08）示胸膜病变明显减轻，左肺大部复张，仅残留少量胸腔积液（图5）。上述方案再次治疗2周期后复查胸膜病灶稳定，但化疗不良反应明显：恶心、呕吐、白细胞下降并继发感染性发热。由于难以耐受后续化疗，遂回当地医院行最佳支持治疗。
图5 AP方案化疗2周期后复查胸部CT：肺窗示左侧上肺基本复张，左下肺部分复张（A、B）；纵隔窗示胸膜增厚明显减轻，左侧少量胸腔积液（C、D）
引自：主编：.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3
1.胸腔积液的诊疗流程
胸腔积液待查为呼吸科常见病，基本诊断流程如下：①首先明确胸腔积液的性质：渗出液还是漏出液；②漏出液的常见病因筛查：充血性心力衰竭、缩窄性心包炎、肝硬化、上腔静脉综合征、肾病综合征、肾小球肾炎、透析、黏液性水肿等；③渗出液的常见病因如前所述，最重要的是鉴别胸腔积液的良恶性：恶性胸腔积液通常为血性胸腔积液，胸腔积液增长迅速，伴明显胸痛和消瘦，胸部CT常表现为胸膜不规则增厚，胸腔积液常规以淋巴细胞为主，LDH显著升高，肿瘤标志物升高，细胞学检查可见恶性肿瘤细胞；④恶性胸腔积液需通过超声/CT引导下的胸膜、肺穿刺活检和内科胸腔镜检查尽快明确诊断。
2.恶性胸膜间皮瘤（malignant mesothelioma，MM）的病理诊断
此患者初步病理免疫组化考虑上皮来源，不支持肺癌、神经内分泌肿瘤，进一步加做更多酶标明确为胸膜间皮来源。近年来MM病理诊断有很多令人鼓舞的进展，一些新的免疫标记（组合）大大提高了MM的诊断和鉴别诊断的正确率。MM分为上皮样、肉瘤样和双相型（混合性）3种类型，其中上皮样型最常见，其他两型都很少见。上皮样MM由多角形、卵圆形或立方形细胞组成，生长方式最多见的为乳头状、腺泡状或腺瘤样。本例患者就是上皮样乳头状生长模式。免疫组化是诊断MM最重要的常用手段之一。MM因不同组织学类型（上皮样或肉瘤样）、肿瘤部位（胸膜或腹膜）及鉴别诊断（腺癌、鳞癌或胸腺瘤等）所选免疫标记组合也不同。目前虽然MM诊断抗体很多，但没有一个抗体具有绝对敏感性与特异性，也没有标准化的免疫标记组合，通常MM鉴别诊断标记包含四组：①MM阳性标记，如钙视网膜蛋白等；②广谱癌标记，如MOC-31、Ber-EP4、CEA等；③器官相关标记，如TTF-1和 Napsin A等；④其他混合性/复合性标记，如CK-pan、CK5/6等。上皮样MM的鉴别诊断主要是癌，包括腺癌和鳞状细胞癌，这些癌可以来源于肺，也可来源于乳腺、卵巢、肾等其他器官。上皮样MM最好的标记物为钙视网膜蛋白、CK5或CK5/6、Wilms肿瘤基因1（Wilms tumour gene-1，WT-1）和 D2-40。 癌最好的标记为MOC-31、Ber-EP4、CEA等。TTF-1和Napsin A是肺腺癌的特异性标记。MOC-31、Ber-EP4、CEA、BG8和p63是鉴别上皮样MM和鳞状细胞癌的最好标记，其中p63在鳞状细胞癌中呈强阳性，而MM中为阴性；WT-1绝大多数上皮MM中阳性，而在鳞状细胞癌中为阴性，是鉴别两者的最好组合。综合此例患者病理免疫标记组合，恶性胸膜间皮瘤诊断明确。
3.恶性胸膜间皮瘤的治疗和预后
MM是胸部预后最差的肿瘤之一。大多数病人发病年龄40~70岁，男性多于女性。MM患者常有石棉等接触史。诊断分期间皮瘤不同于肺癌的TNM分期，除表1和2描述的国际间皮瘤研究组标准的TNM分期外，尚有Butchart分期，具体见表3。目前恶性间皮瘤仍然没有有效的根治方法。有报道单一疗法（手术、化疗、放疗）效果有限，目前主张根据病理分期进行多学科综合治疗。对于肿瘤相对局限的Ⅰ期病人，可考虑做根治的胸膜肺切除术，而Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期病人获益较少。大部分MM患者诊断时就属于较晚期，目前化疗仍是治疗的主要手段。培美曲塞联合铂类药物方案属于首选方案。也可作为手术/放疗前辅助方案。放射治疗分辅助疗法和姑息性治疗，由于具有肺损伤作用常不能选取根治疗法。胸膜间皮瘤总体预后不良，确诊后中位生存时间约9~17个月，上皮型平均总生存时间优于肉瘤型或双相型。
表3 恶性间皮瘤Butchart分期
Ⅰ期 肿瘤局限于壁层胸膜，只累及同侧胸膜、肺、心包和纵隔 Ⅱ期 肿瘤侵犯胸壁或累及纵隔结构，即食管、心脏和对侧胸膜。淋巴结受累只在胸部（N2） Ⅲ期 肿瘤穿过膈肌及腹膜，侵犯对侧胸膜和双侧胸部，累及胸部外淋巴结 Ⅳ期 远处血源性骨转移 |
引自：主编：.呼吸与危重症医学疑难与危重病例精选.第1版.ISBN：978-7-117-30147-3
（路璐 龚益 李圣青）
[1]HUSAIN A N，COLBY T V，ORDONEZ N G，et al.Guidelines for Pathologic Diagnosis of Malignant Mesothelioma：2017 Update of the Consensus Statement From the International Mesothelioma Interest Group[J].Arch Pathol Lab Med，2018，142：89-108.
[2]CREANEY J，ROBINSON B.Malignant Mesothelioma Biomarkers：From Discovery to Use in Clinical Practice for Diagnosis，Monitoring，Screening，and Treatment[J].Chest，2017，152（1）：143-149.
[3]ETTINGER D S，WOOD D E，AKERLEY W，et al.NCCN Guidelines Insights：Malignant Pleural Mesothelioma，Version 3.2016[J].J Natl Compr Canc Netw，2016，14（7）：825-836.
[4]BAAS P，FENNELL D，KERR K M，et al.Malignant pleural mesothelioma：ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up[J].Ann Oncol，2015，26 Suppl 5：v31-v39.
[5]van ZANDWIJK N，CLARKE C，HENDERSON D，et al.Guidelines for the diagnosis and treatment of malignant pleural mesothelioma[J].J Thorac Dis，2013，5（6）：E254-E307.
[6]HODA M A，KLIKOVITS T，ARNS M，et al.Management of malignant pleural mesothelioma-part 2：therapeutic approaches：Consensus of the Austrian Mesothelioma Interest Group （AMIG） [J].Wien Klin Wochenschr，2016，128（17-18）：618-626.
