患儿，男，6岁。

主诉：反复咳嗽、喘息2年，加重3天。

现病史：近2年反复出现咳嗽及喘息，喘息时喉部可闻及“咝咝”声，平均每年发作4次，症状多于夜间及晨起出现，运动及感冒后加重；发作时无发热，无腹胀、反酸、嗳气等症状。1年前严重发作1次，曾用过静脉激素治疗后好转，当地医院嘱患儿吸入布地奈德治疗，但未坚持用药；每次发作时家长自行给予患儿吸入沙丁胺醇气雾剂，同时限制患儿日常运动，症状持续1~2周内缓解遂停药。就诊前3天，日间运动量加大，夜间再发咳嗽及喘息，家长自行给患儿吸入沙丁胺醇气雾剂后症状仍无缓解遂来门诊就诊。

既往史：自幼患湿疹，间断皮肤瘙痒、皮疹至今；患儿平时喜揉鼻子、揉眼睛；患儿近1年有间断夜间打鼾症状；无异物吸入史。

过敏及接触史：无食物及药物过敏史；无肝炎、结核等传染病接触史。

个人及家族史：生长发育同同龄儿，按时进行预防接种，患儿母亲有哮喘病史。

入院查体及相关检查：神志清楚，状体好，呼吸略急促，听音35次/min，轻度鼻翼扇动及三凹征，口周无发绀，咽红，扁桃体Ⅱ度肿大；胸廓对称，双侧呼吸运动一致，双肺叩诊清音，听诊可闻及呼吸双相哮鸣音，伴有呼气相延长；心、腹及神经系统查体未见阳性体征。

入院后完善相关检查：①总IgE 218.22U/ml；食物+呼吸过敏原：户尘螨，牛奶；提示患儿存在过敏体质，明确了与呼吸相关的过敏物质。②胸片：轻度肺气肿改变。符合哮喘的典型改变，暂除外肺炎所致喘息。③常规肺通气功能及支气管舒张试验：用力肺活量（FVC）占预计值46.4%，第1秒用力呼气容积（FEV₁）占预计值41.8%，1秒率（FEV₁/FVC）78.09%，呼气峰流速（PEF）占预计值45.5%，最大呼气中期流速（MMEF）占预计值23.4%，结果提示中度混合型通气功能障碍。雾化吸入0.5%沙丁胺醇0.5ml后15分钟，听诊肺部哮鸣音减弱，FEV₁改善率15.3%，结果显示支气管舒张试验阳性。说明该患儿存在气流受限，且为可逆性，符合哮喘急性发作的典型肺功能改变。④呼出气一氧化氮（FeNO）检测：59ppb；根据FeNO水平分级标准，该值处于高水平，提示存在嗜酸性气道炎症，并可能对ICS治疗敏感。

本病例具有了典型的哮喘症状，通过肺功能确定了可逆性气流受限，因此儿童支气管哮喘诊断成立。根据儿童哮喘急性发作严重程度分级标准及哮喘控制程度分级标准，该患儿属于儿童哮喘急性重度发作、哮喘未控制。因此入院后予患儿ICS联合SABA雾化吸入治疗，同时静脉应用全身性糖皮质激素。每次雾化吸入后30分钟听诊，肺部哮鸣音逐渐减弱，患儿自觉呼吸困难缓解，雾化吸入频率逐渐由间隔4小时延长至间隔12小时吸入，全身性糖皮质激素由间隔8小时应用逐渐延长至每天1次。1周后咳嗽、喘息缓解，听诊肺部哮鸣音消失，复查肺功能好转，但并未完全恢复正常，患儿病情进入缓解期，准备出院。根据患儿哮喘控制程度及本次发作的严重程度，出院后予患儿第4级治疗，中高剂量ICS+LABA，布地奈德福莫特罗粉吸入剂（80μg/吸），每次2吸，每天2次；同时回避过敏原，避免感染，1个月后复诊。

治疗1个月：患儿仍有间断夜间憋醒，日内活动后偶有喉部“咝咝”声，伴有咳嗽，查体肺部听诊未闻及哮鸣音。复查肺功能：FVC 67.5%预计值，FEV₁ 75.3%预计值，FEV₁/FVC 96.73%，PEF 54.8%预计值，MMEF 62.7%预计值，结果显示符合轻度限制性通气功能障碍表现。雾化吸入支气管扩张剂后15分钟，FEV₁改善率5.0%，结果显示支气管舒张试验阴性。FeNO 25pbb，较上次（59pbb）下降超过20%，提示ICS治疗有效，患儿对ICS敏感。患儿经第4级治疗1个月，哮喘仍控制不佳，根据GINA方案对哮喘分度标准，属于重度持续哮喘。但气道炎症指标明显下降，提示好转。而肺功能表现为限制性通气功能障碍，支气管舒张试验阴性，无可逆性，不符合哮喘典型肺功能改变。鉴于患儿哮喘控制不佳，此时是否应升级治疗方案以达到控制呢？在哮喘长期控制治疗过程中，升级治疗方案时，应考虑以下问题：①吸入方法不当？②用药依从性差？③持续暴露于室内（外）过敏原、污染、吸烟等环境因素？④其他并存疾病（鼻炎、胃食管反流、肥胖、OSAHS、抑郁等）？⑤哮喘诊断是否正确？经过仔细询问，患儿吸入方法良好，并遵医嘱用药，而且特别注意回避过敏原等情况。值得注意的是，患儿的哮喘症状在夜间为主，常有夜间憋醒，符合夜间哮喘这一常见的哮喘临床表型，同时患儿近1年有打鼾症状，应考虑到是否合并OSAHS。进一步完善睡眠呼吸监测，睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）为7.5，最低血氧饱和度为85%，OSAHS可以确诊。完善鼻咽侧位片，提示腺样体肥大，阻塞约4/5。请耳鼻喉科会诊，因哮喘部分控制，肺功能表现欠佳，考虑术中麻醉风险，并不建议手术治疗。OSAHS不解除，我们又该如何控制其哮喘，改善其肺功能？

该患儿首次肺功能FEV₁下降的同时，FVC同比下降，而且舒张后FVC改善达26.5%，并非哮喘急性发作的常见肺功能表现。1个月后复查肺功能则表现为FVC下降为主的限制性通气功能障碍，且舒张试验阴性。以上肺功能表现均不符合哮喘典型改变，那么是否哮喘诊断有问题呢？根据美国胸科协会（American Thoracic Society，ATS）肺功能解读指南，限制性通气功能障碍一般指肺总量（TLC）的减低，而儿童常规肺通气功能检查时，并不能检测TLC，而是多以FVC来替代，而TLC是FVC与残气量（RV）之和，两者之间仍有一定差距。有学者提出了一种肺功能改变模式，FEV₁和FVC降低、FEV₁/VC正常、TLC正常，称之为“非特异性模式”（nonspecific pattern，NSP），这种改变常提示呼气早期的小气道陷闭，往往与3个月内的急性发作有关。本例患儿治疗1个月后复查的肺功能表现符合该模式，且1个月前有过急性重度发作，故考虑其问题主要是小气道功能障碍。鉴于此，进一步完善脉冲震荡肺功能（IOS），结果X5明显增高，提示周边弹性阻力增高。再次证实该患儿主要问题在小气道，是一种以小气道陷闭及气体潴留为主的慢性气流受限。其舒张试验阴性并不能否定哮喘的诊断，因而该患儿在行支气管舒张试验前的清晨并未停用布地奈德福莫特罗粉吸入剂，因此并不能作为哮喘诊断回顾的依据，只能是用于疗效评价。

故本例儿童哮喘诊断无误，属于重度持续哮喘，继续第4级治疗方案，但改为中等剂量ICS联合LTRA。本例患儿符合夜间哮喘表型，存在OSAHS，因此治疗上加用孟鲁司特，可以在治疗哮喘的同时，对腺样体肥大所致的OSAHS也有一定疗效。患儿对ICS敏感，吸入治疗效果尚可，肺功能表现为以小气道陷闭及气体潴留为主的慢性气流受限，因此将吸入方式改为空气压缩泵雾化吸入，因其气雾颗粒直径更小，以达到更深远的小气道。

治疗3个月：在此期间，第1个月患儿夜间憋醒症状逐渐好转，打鼾症状减轻，近1个月患儿无夜间憋醒，日内活动后偶有咳嗽，查体肺部听诊未闻及哮鸣音，哮喘达到良好控制。复查肺功能：FVC 84.6%预计值，FEV₁ 89.6%预计值，FEV₁/FVC 91.99%，PEF 80.4%预计值，MMEF 80.0%预计值，结果显示肺通气功能正常，小气道功能正常。FeNO 15pbb，较上次（25pbb）下降超过20%，提示ICS治疗有效，患儿对ICS敏感。睡眠呼吸监测显示AHI为3.5，较前明显改善。患儿哮喘良好控制、OSAHS缓解、无未来风险，可继续目前治疗方案，以维持控制，待良好的症状控制及肺功能维持稳定至3个月，方能降级治疗方案。

治疗5个月：患儿症状控制良好，无夜间憋醒症状，无未来风险，复查肺功能较前无明显变化，达到平台，复查FeNO 12pbb，提示嗜酸性气道炎症得到良好控制。复查鼻咽侧位片，腺样体显著减小。鉴于哮喘症状控制良好且肺功能稳定达3个月，可降阶梯治疗，调整为低剂量ICS联合LTRA。

治疗8个月：患儿症状控制良好，无未来风险，复查肺功能较前无明显变化，降级治疗方案，调整为低剂量ICS，6个月后复诊随访，目前处于治疗观察中。

1.儿童支气管哮喘

诊断依据：①患儿有反复发作性咳嗽、喘息，常在夜间发作；②发作时双肺可闻及哮鸣音，呼气相延长；③经过抗哮喘治疗，上述症状可缓解；④支气管舒张试验阳性，提示存在可逆性气流受限。

2.重度持续哮喘

诊断依据：需要第4级阶梯治疗方案治疗。

3.OSAHS

诊断依据：睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）为7.5。

支气管哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病，近年来我国儿童哮喘的患病率呈明显上升趋势。1990年全国城市14岁以下儿童哮喘的累积患病率为1.09%，2000年为1.97%，2010年为3.02%。哮喘严重影响儿童的身心健康，也给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。目前我国儿童哮喘的总体控制水平尚不理想，这与哮喘儿童家长对疾病的认知不足、临床医师的规范化管理水平参差不齐有关。支气管哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，以反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷为主要临床表现，常在夜间和/或凌晨发作或加剧。呼吸道症状的具体表现形式和严重程度具有随时间而变化的特点，并常伴有可变的呼气气流受限。

夜间支气管哮喘是哮喘的一种普遍现象和哮喘的一种重要临床表型，指哮喘在夜间发作和/或症状加重。通常认为，若夜间呼气峰流速（PEF）下降>15%，至少每周有1次夜间因哮喘症状醒来即可诊断为夜间哮喘。夜间哮喘的发生是哮喘控制不佳或病情严重的表现，不仅严重影响哮喘儿童的睡眠质量及生长发育，影响患儿和家长的生活质量，而且增加了哮喘的病死率。夜间哮喘同时也是哮喘异质性的一种体现，掌握儿童夜间哮喘的临床特征，重视儿童夜间哮喘的诊断，方能规范化、个体化治疗每个哮喘患儿。

1.夜间哮喘发生的潜在机制

包括以下几个方面：①睡眠时呼吸道副交感神经张力增强；②睡眠时肺容量下降、支气管反应性增强和呼吸道平滑肌收缩；③机体昼夜节律变化对呼吸功能的影响，如皮质醇的昼夜节律变化；④与睡眠相关的环境因素的变化，如床铺的变应原、夜间呼吸冷空气；⑤β₂-肾上腺素受体基因多态性，如16-甘氨酸（Gly16）表型替代精氨酸；⑥与睡眠相关的共存疾病的影响，如OSAHS、胃食管反流。

2.儿童夜间哮喘的临床特征

白天看似稳定的哮喘患儿，在夜间常有哮喘发作或症状恶化，表现为夜间憋醒、咳嗽、喘息和呼吸困难，需要频繁使用支气管扩张剂。除此之外，打鼾与学龄前儿童夜间哮喘密切相关，可将打鼾作为夜间哮喘的非特异性诊断症状之一。夜间哮喘患儿肺功能呈明显昼夜节律变化。无论是健康人还是哮喘患者其肺功能PEF及FEV₁均存在昼夜变化，即在下午16：00时最好，夜间下降，至凌晨4：00最差，但健康人肺功能变化的峰谷值通常为5%~8%，并无临床意义，而哮喘患者峰谷值变化明显增加，有的患者可达50%。同时夜间哮喘患儿普遍存在睡眠问题，表现为频繁夜醒、失眠，异睡症和睡眠呼吸障碍。夜间哮喘症状严重的患儿很少有充足的睡眠，睡眠质量明显比健康儿童差，影响患儿白天的情绪、行为能力，引起患儿白天烦躁、嗜睡、学习记忆能力减退及注意力涣散。

3.儿童夜间哮喘的治疗

治疗上，首先要解除可逆性的诱发因素，如变应原、胃食管反流、OSAHS等。药物治疗上，在哮喘长期治疗方案的基础上，要针对夜间哮喘的特点，予以个体化的方案调整。可应用时间药理学知识，根据哮喘的时间生物学特点采取不同的处理，设计最佳治疗方案，即时间疗法。由于夜间哮喘在夜内肺功能下降最为显著，而且症状加剧，因此睡前给药能够更有效控制症状。长效及缓释性β₂受体激动剂也可显著改善夜间哮喘的气道高反应性及晨起肺功能。白三烯拮抗剂能显著降低日夜间症状评分，减少夜间憋醒次数，并且与吸入激素合用起互补作用，并减少激素用量。

总之，睡眠期呼吸系统经历一系列的变化，尤其是呼吸功能的下降。对于经受夜间哮喘发作的患儿来说，哮喘难以控制、睡眠质量下降，严重影响哮喘儿童身心健康。因此，应重视儿童夜间哮喘的诊断，在治疗上应根据哮喘的夜间变化规律，做相应的时间和剂量调整，对哮喘夜间疾病状态的研究有助于对哮喘的整体认识和治疗。

（冯 雍  魏 兵）