齐拉西酮，恶性综合征，横纹肌溶解

患者男性，35岁，壮族，农民。因“言行反常3月半，发热5天，意识不清10小时”于2013年7月16日9：30分就诊于本院急诊科。患者妻子介绍病史。

现病史：患者2013年4月初不明诱因出现言行异常，主要表现为凭空视物，诉无端看见许多虫子在眼前飞来飞去，并有虫子钻进皮肤，爬来爬去，异常难受，抓咬自己的胳膊，声称“捉”虫子。凭空闻声，诉听到许多声音吵自己，周围亲属均听不到，但患者坚信有“声音”。敏感多疑，认为有人要害自己，感觉有人跟踪并监视自己。情绪不稳定，恐惧、紧张。夜间睡眠差，行为紊乱，或尿裤，或恐惧喊叫，或不识亲人，或爬至床底下等。4月7日因难于管理就诊于当地医院精神科门诊，诊断“精神分裂症”，给予“齐拉西酮脐囊40~160mg/日、氯硝西泮6mg/日”口服，精神症状渐缓解，睡眠改善。半月后渐停服氯硝西泮，予齐拉西酮胶囊160mg/日维持治疗。7月11日开始，患者无明显诱因突然出现发热，体温最高41℃，烦躁不安、吞咽困难、大汗淋漓，有时四肢僵硬、颤抖，伴咳嗽、咳黄色黏液痰。当天家属带其到当地医院精神科住院治疗，诊断“恶性综合征；肺部感染；化脓性扁桃体炎；精神分裂症”。停用抗精神病药，予抗感染、解痉、退热、补液等对症支持治疗，病情仍持续恶化。7月15日23：30分，患者出现意识障碍，表现为呼之不应，四肢僵直，于7月16日9：30分送某三甲医院急诊科就诊，医院组织急诊科、心血管内科、精神科、感染科、肾内科、神经内科等相关科室急会诊，诊断为“恶性综合征；肺部感染；横纹肌溶解；多器官功能障碍”收入心血管内科ICU病房。

既往史：否认有重大躯体疾患史，否认手术史及输血史，否认药物过敏史。

个人史：吸烟20年，20~30支/日。酗酒20年，近5年饮约32度的米酒1000~1500g/日，常空腹晨饮，醉酒，停饮时或少饮时自觉难受，到处找酒喝。2年前出现手抖，有时拿筷子不稳，4个月前在家人的勒令下停止饮酒。由于饮酒问题，患者与妻子关系欠和睦。

家族史无特殊。

体格检查：体温39.0℃，脉搏120次/分，呼吸19次/分，血压138/90mmHg。意识不清，呈浅昏迷状。瞳孔4mm，对光反射迟钝。全身油性大汗，肌肉强直。甲状腺无明显肿大。心率120次/分，律齐，未闻及心脏杂音，双肺呼吸音粗，可闻及大量痰鸣音，双下肺可闻及湿性啰音。肝肋下5cm，腹软，无压痛及反跳痛。四肢肌张力强直样增高，腱反射亢进，未引出病理征。

辅助检查：入院后急查：总胆红素76.5umol/L↑(正常参考值3.4~20.5umol/L），谷丙转氨酶452u/L↑（正常参考值5-40u/L），谷草转氨酶5106u/L↑（正常参考值5-48u/L），乳酸脱氢酶7991u/L↑（正常参考值114-240u/L），肌酸激酶41 709u/L↑（正常参考值22-269u/L），肌酸激酶同工酶 3411u/L↑（正常参考值0-25u/L），a-羟丁酸脱氢酶3164u/L↑（正常参考值72-182u/L），肌钙蛋白I 2.49↑（正常参考值0-1.7），肌红蛋白416ng/L↑（正常参考值0-70ng/L），血淀粉酶↑307u/L，葡萄糖12.7mmol/L↑（正常参考值3.9-6.1mmol/L），钾3.1mmol/L↓（正常参考值3.5-5.5mmol/L），钠 143mmol/L（正常参考值 135-145mmol/L），尿酸803umol/L↑（正常参考值90-420umol/L），肌酐169umol/L↑，尿素氮8.3mmol/L↑（正常参考值2.5-8.2mmol/L）。凝血五项：血小板30×10⁹/L↓［正常参考值（125-350）×10⁹/L］，凝血酶原时间36.7秒↑（正常参考值10.8-16.5秒），凝血酶时间国际单位3.14↑（正常参考值0.85-1.20），活化部分凝血酶时间35.5秒（正常参考值24-38秒），纤维蛋白原1.61g/L（正常参考值2-4g/L）。7月16日多层螺旋CT（256）头颅平扫未见异常。心电图提示“窦性心动过速，125次/分”。胸部CT提示“肺部感染”。7月17日腹部彩超提示“肝大，未见占位性病变；门静脉、胆囊、脾脏、胰腺、双肾、膀胱、前列腺二维及彩色多普勒未见异常；双侧输尿管上段未见扩张”。7月18日心脏彩超提示“心脏各房室大小正常；二尖瓣局限性反流；左室收缩功能正常”。7月20日左下肢腓肠肌肌肉活检病理提示“横纹肌组织、部分肌纤维肌细胞核增多，偶见中移，部分肌纤维横纹消失，肌浆内空泡形成，偶见肌浆溶解，未见肌纤维萎缩及肌细胞再生，肌间血管内皮肿胀，未见明确的淋巴细胞浸润。符合横纹肌溶解症，可能与药物有关。Masson及PTAH染色显示肌纤维横纹肌消失”。7月21日胸部正侧位片提示“考虑右下肺感染；心影增大”。7月24日胸部正侧位片提示“考虑右下肺感染，右侧胸腔积液；心影增大。”7月 22日免疫组化提示“LCA（+/-），CD4、CD8（-）”。7月26日胸部正侧位片提示“复查右下肺病灶较前减少，右上肺及左下肺新增病灶，考虑感染合并肺水肿；右侧胸腔积液较前吸收减少”。

入院后立即下病危，多次组织精神科、肾内科、神经内科、血液科、感染科、输血科、营养科、呼吸内科等多学科联络会诊，予营养心肌、抗感染、化痰、平喘、护肝肾、大量补液、物理降温、维持水、电解质酸碱平衡等对症支持等治疗。予持续床旁血液透析、抑制胰酶分泌、甲泼尼龙琥珀酸钠500mg连续三天冲击治疗后，患者病情好转，生命体征平稳，意识逐渐清晰。复查血生化提示：肝肾功能好转，心肌酶谱较前逐渐好转，凝血四项恢复正常。7月21日，家属因经济问题曾要求出院，经医师解释病情严重性后勉强留院继续治疗，但家属签字拒绝持续床旁血液透析。7月26日15：30时，患者突然咳大量鲜红泡沫痰，并大量咯血，血氧饱和度急剧下降，同时出现意识障碍，立即给予抢救，行纤支镜检查及镜下气管插管，镜下见两肺大量出血，立即给予止血、输血、扩容等积极治疗，并接呼吸机辅助呼吸。7月27日4时50分，患者出现心脏骤停，经积极抢救无效死亡。死亡原因：肺出血；横纹肌溶解综合征；恶性综合征；多器官功能障碍。

死亡诊断：肺出血；横纹肌溶解综合征；恶性综合征；多器官功能障碍；肺部感染；酒精所致精神障碍？精神分裂症？电解质紊乱；低蛋白血症；双侧胸腔积液；中度贫血。

恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS）由法国Deley等于1960年首先报道，是一种由使用神经阻滞剂时所产生的危及生命的严重并发症。既往估计抗精神病药物导致NMS的发生率高达3%，新近资料提示发生率为0.01~0.02%。发生率的下降可能与对NMS的认识增加、用药谨慎及广泛应用非典型抗精神病药等因素有关。NMS病死率高达20%~30%，是精神科最严重的急症之一。死亡原因包括横纹肌溶解、肌红蛋白尿、肾功能衰竭、心律失常、呼吸衰竭、心力衰竭以及弥漫性血管内凝血（DIC）等。

诱发NMS的相关因素较多。精神异常和躯体疾病可诱发，如患者激越、兴奋、行为紊乱、拒食拒饮、失眠等症状可导致营养不良、大量脱水、电解质紊乱，进而合并压疮、呼吸道感染等躯体疾病或处于疲劳状态时均可诱发NMS。药物使用也是影响其发生的重要因素。几乎所有的DA拮抗剂均与NMS有关，高效价药物较低效价及非典型抗精神病药发生NMS的危险性更大；肠道外给药、剂量骤然增加或减少也是发生NMS的危险因素；抗精神病药用于谵妄患者或老年患者时，NMS的危险性也会增加。

NMS的临床表现复杂而且严重，用药过程中需要高度关注。高热和锥体外系反应往往出现较早，患者在发热的同时表现出明显的肌肉强直、运动不能、木僵、缄默、构音或吞咽困难。严重时患者出现意识障碍、急性肾衰或循环衰竭，伴有自主神经功能紊乱，表现为多汗、流涎、心动过速、血压不稳等。实验室可见白细胞增高、转氨酶升高、肌酸磷酸激酶（CPK）和肌红蛋白升高。常并发肺炎、肾衰、心脏和呼吸停止、癫痫发作、脓毒血症、肺栓塞以及弥漫性血管内凝血等合并症，预后极差。本案例患者的死亡原因包括横纹肌溶解，其产生可能与抗精神病药物导致的中枢神经系统多巴胺功能迅速降低有关，引起了广泛的横纹肌细胞坏死，进而导致血清CPK或CPK活性升高，同时丙氨酸转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和乳酸脱氢酶、血清肌红蛋白浓度升高，并发急性肾衰竭、肝损伤、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、代谢性酸中毒等。

早期诊断对NMS的治疗至关重要，以下临床特征对诊断具有较好的参考价值。①肌强直和体温升高同时出现，且与服用抗精神病药相关；②有下列症状中的两项：多汗、吞咽困难、震颤、大小便失禁、意识改变、缄默、心动过速、血压升高或不稳定、血白细胞升高、有肌肉损伤的实验室证据，如CPK升高。诊断应排除其他药物、神经系统和躯体疾病、精神障碍所致。考虑诊断NMS时要与以下疾病鉴别：①中枢神经系统感染。如病毒性脑炎，该病有一定前驱症状、头痛、脑膜刺激征、癫痫样发作、神经系统定位体征、脑脊液及影像学改变。②致死性紧张症。是一组病因不明、急性起病、病死率极高的临床综合征。③恶性高热症。一般由吸入性麻醉所致，其特征是潮气末二氧化碳浓度升高、肌张力亢进、高热、代谢性酸中毒，该病常见的血红蛋白尿、肌红蛋白尿及高血钾引起的心脏异常改变等罕见于NMS。④5-羟色胺（5-HT）综合征。多由5-HT能药物引起，包括选择性5-HT再回收抑制剂、三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂及治疗偏头痛的药物等，以意识模糊和轻躁狂为首发症状，其中共济失调、腱反射亢进和肌震挛症状比NMS常见。

防治NMS应实施预防为主、综合治疗的原则。抢救患者时以下几点值得参考：①停用抗精神病药物并实施支持疗法，如补液、纠正水电解质、酸碱平衡紊乱、降温、预防感染。疑似或确诊为NMS时，应立即停用所有抗精神病药物。②药物治疗。适当使用苯二氮䓬类药可改善NMS的症状及预后；有报道认为金刚烷胺、左旋多巴或溴隐亭等多巴胺受体激动剂治疗NMS有效；此外，硝苯呋海因等肌肉松弛剂可快速逆转高热和肌强直，但不宜过早停药，否则NMS症状可能反复。③治疗合并症。密切观察呼吸、循环及肾功能，积极对症处理。对于出现横纹肌溶解、尿肌红蛋白增高的患者，血液透析是较好的急救措施，有利于改善急性肾功能衰竭。④电休克治疗。是恶性综合征缓解后的治疗选择之一，电休克治疗可能对控制精神症状和预防恶性综合征的复发有一定疗效。

该病例有明确抗精神病药物使用史，有高热、意识障碍、肌强直、大量油性出汗表现，实验室有关酶学检查指标和白细胞明显升高，病理检查证实有横纹肌溶解，同时伴有多器官功能不全等严重并发症，诊断NMS明确。总结经验，以下二点值得思考借鉴。

第一，基层医院诊断存疑。该患者有长期大量饮酒史，急性起病，在停止饮酒后出现精神症状，因此不能排除酒精所致精神障碍；精神症状特点包括幻听、幻视、幻触、紧张恐惧、行为紊乱、尿失禁、不认识亲人，可能伴有一定的意识障碍，也不能排除器质性疾病所致精神障碍的可能。

第二，精神科用药要强化NMS风险评估。本患者持续高剂量口服齐拉西酮，160mg/日维持治疗，药物剂量偏大；服药期间出现咳嗽、脓痰，肺部有啰音，胸片提示肺部感染；曾有酒精依赖病史，且腹部B超提示肝脏大，不排除肝功能损害。或许以上诸多因素促进了NMS的发生，但临床医生在用药剂量的把握上可能对NMS的发生预估不足。