精神分裂症，抗精神病药，恶性综合征，压疮

患者男性，41岁，已婚。因“反复言行异常10年，发热2天”于2010年3月3日入住精神科。患者妻子提供病史。

现病史：患者于2000年初在外打工时无明显诱因出现精神异常，疑心重，说同事联合起来针对他，看到他就吐口水。认为有人在他喝的水里下毒、用毒气熏他，故辞工回家。回到家后说有很多人跟到家里来了，有人用法术控制他等。夜间睡眠差，听到有人在房屋外面议论他，多次外出寻找对方却没有找到。曾在当地精神病医院住院治疗，诊断“精神分裂症”，治疗不详。出院后服药不规律，病情反复发作，10年来住院7次。近3年来患者服用“氯氮平75~500mg/d”，病情较为稳定，可以做农活、照顾家人。2009年12月，患者逐渐变得少语，不愿意外出干活，不做家务，睡眠差，常半夜起来看电视。2010年1月底，患者说电视上报道他的事情。不让家人用手机，说手机被人监视了。不吃饭，只吃猪饲料。2月7日再次送当地精神病医院住院，诊断“精神分裂症”，予氟哌啶醇注射液20mg/d肌内注射、舒必利注射液0.2g/d静滴、舒必利片0.2g/d口服、氯氮平片100mg/d口服、利培酮片2mg/d口服。患者逐渐出现流口水、行动缓慢、全身肌紧张、少语少动，多卧床，大、小便解在床上。骶尾部皮肤逐渐出现破损，伴渗液。入院前2天患者发热，最高体温39.6℃。经停用抗精神病药物、抗炎、降温等处理后转送至某综合医院精神科，门诊拟诊“精神分裂症；恶性综合征；压疮？”收入精神科病房。

既往史及个人史无特殊。

家族史：患者哥哥有精神病史，已去世，具体不详。

体格检查：体温38.5℃，脉搏126次/分，呼吸24次/分，血压106/68mmHg。平车送入病房，神志清楚，不语，面部表情缺乏变化。营养较差，前臂皮肤弹性差，大量出汗，面部油脂分泌多。双肺听诊呼吸音增粗，可闻及湿啰音。心率126次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，未触及包块，肝、脾肋下未触及，无压痛、反跳痛，无移动性浊音。骶尾部中央可见一面积5cm×4cm皮肤溃烂，底部为淡红色，上面有少许脓性分泌物，周围未见脓腔形成。右髂棘有3cm×7cm红色压痕，右侧睾丸表面有2cm×2cm皮肤破损，有少许渗出，未见脓性分泌物。神经系统：全身僵硬，睁眼，瞳孔直径2.5mm，等大等圆，对光反射迟钝。鼻唇沟对称，张口、伸舌等检查不合作。四肢僵硬，紧抓着被子，或抓着检查者的手不放。肌力正常，肌张力强直样升高，双侧肱二、三头肌腱反射亢进，双侧膝、跟腱反射正常。Hoffmann征、Babinski征及Kerning征均阴性。

精神状况检查：神清，接触不合作，问话不答，无法洞悉其内心活动。对外界刺激反应少，偶有眼神对视，面部表情变化少，情感平淡。日常生活不能自理，小便解在床上。未见冲动、伤人行为。无自知力。

辅助检查：①血常规：白细胞计数15.1×10⁹/L↑，正常参考值（3.5~9.5）×10⁹/L，中性粒细胞百分比90.8%↑（正常参考值40%~75%）。②生化：总蛋白55g/L↓（正常参考值60~85g/L）、丙氨酸转移酶68U/L↑（正常参考值7~40U/L）、天冬氨酸氨基转移酶167U/L↑（正常参考值13~40U/L）、乳酸脱氢酶427U/L↑（正常参考值114~240U/L）、肌酸激酶8068U/L↑（正常参考值22~269U/L）、肌酸激酶同工酶22U/L↑（正常参考值0~25U/L）、肌红蛋白455ng/L↑（正常参考值0~70ng/ml）。③甲状腺功能、免疫、二便常规均（-）。④脑脊液检查未见明显异常。⑤心电图：窦性心动过速，T波改变（Ⅱ、Ⅲ、aVF），P-R间期稍缩短。⑥胸片：两肺纹理增多、增粗，双肺可见多发小斑片状模糊影，提示双肺感染。⑦头颅MRI未见异常。

入院诊断：恶性综合征；精神分裂症；压疮；肺部感染。

诊疗过程：入院后患者卧床，拒食。治疗上予大量补液、维持水及电解质平衡、抗炎、营养心肌、护肝、物理降温、导尿、加强压疮换药及护理、鼻饲饮食等对症支持治疗。予多巴胺受体激动剂溴隐亭胃内注入。未使用任何抗精神病药物。同时予心电监测、血压监测及血氧饱和度监测。住院第2~4日，患者反复发热，最高体温40.3℃。血压不稳，最低时为70/40mmHg。呼吸最快时40次/分，血氧饱和度曾下降到85%。下病危通知，予冰敷、肌内注射复方氨林巴比妥以降温；予间羟胺静滴以维持血压，积极抗炎等治疗。经积极抢救，第5日开始，患者生命体征逐渐平稳，半个月后肌张力恢复正常，生命征平稳，各项化验指标逐渐恢复正常。但此时精神症状逐渐加重，出现言语性幻听、关系妄想及被害妄想，情绪烦躁、易怒。予喹硫平片口服，缓慢加量至600mg/d。共住院治疗41天后出院，出院时患者时生命体征平稳，精神症状消失，自知力恢复。右侧睾丸皮肤破损消失，骶尾部脓液吸收，压疮面积缩小至2cm×2cm，压疮周围肉芽组织长出，创面鲜红。血常规、血生化复查正常。复查胸片提示肺部感染病灶吸收。复查心电图正常。

最后诊断：恶性综合征；精神分裂症；压疮；肺部感染。

随访：出院后患者在家人督促下坚持来门诊复诊，遵医嘱服用喹硫平500~600mg/日，病情稳定，压疮已痊愈。2013年春节，患者自行停药后病情反复而再次住院，诊断“精神分裂症”，予喹硫平系统治疗24天后出院。出院后患者定期门诊复诊，精神症状控制较好，社会功能可。随防至2014年12月份，患者病情稳定。

恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome，NMS）是抗精神病药物所致的一种少见的、严重的药物不良反应。由法国精神病学者Delay于1960年首次报道，其临床特征主要为发热、肌强直、意识障碍、自主神经功能紊乱和实验室检查异常。NMS发病率为0.02%~3.23%，死亡率为20%~30%。

目前NMS的病理生理机制尚未明确，可能与下列机制有关。①抗精神病药物与多巴胺能受体有高度亲和力，因此能够占据受体，使其不能与多巴胺正常结合，并改变受体敏感度，从而起到竞争性抑制多巴胺能递质传递的作用。②部分药物有排空、耗竭多巴胺的作用，从而破坏颅内多巴——胆碱能平衡，使多巴胺的抑制作用降低而胆碱能作用占优势，产生锥体外系症状。③药物通过阻滞外周肾上腺素能受体及胆碱能受体，作用于自主神经系统，从而产生低血压、心动过速、尿失禁等自主神经功能失调症状。④药物作用于下丘脑，使体温调节中枢功能紊乱，体温持续升高。⑤有研究发现NMS的易感基因呈多态性，尤其是D₂受体、5-HT受体和细胞色素P4502D6等的基因多态性。

NMS发生的危险因素有以下几种，临床上应予重视。

（1）与患者相关的危险因素。①男性好发，其中青壮年发病率高于其他年龄段；②既往发生过NMS；③既往有脑器质性疾病；④躯体情况差，合并有高血压、心脏病、神经系统等疾病；⑤伴有兴奋躁动、拒食拒饮、脱水等症状；⑥有基因易感素质者，家族中有NMS者。

（2）与药物相关的危险因素有：①使用高效价抗精神病药或肌内注射用药的患者更易发生NMS，但随着非典型抗精神病药的广泛应用，临床显示几乎所有抗精神病药物包括非典型抗精神病药物都能引发NMS；②抗精神病药的剂量过大、加量过快、胃肠道外给药；③合并用药或频繁换药。

（3）其他因素。高温高热环境；与精神病症状有关的危险因素，如精神运动性激越、紧张症、意识障碍等；抗精神病药治疗谵妄患者时发生NMS的危险性也增加。

把握NMS临床表现有助于早期诊断，其特征包括：①急性起病。通常发生于开始用药的1~2周内，几乎所有患者在用药后30天内发生。也可发生在一种药物初用或增加剂量时，更换药物时，或是多个抗精神病药物合用时，停用DA受体激动剂时也可发生。②高热。③严重的锥体外系症状，表现为肌肉强直、震颤、运动不能、木僵、缄默、吞咽或者构音困难等。④自主神经功能紊乱，患者大汗、流涎、心动过速、呼吸过速、血压不稳定、皮脂分泌增加等。⑤意识障碍，包括昏睡、谵妄、昏迷等。⑥肌酸激酶、肌红蛋白、乳酸脱氢酶及白细胞升高等。此外，NMS严重并发症包括横纹肌溶解症、急性肾功能衰竭、急性呼吸衰竭、肝功能衰竭、癫痫发作、脑损害、心肌梗死、DIC等。

出现以下临床表现，对诊断NMS极具价值。①出现严重肌强直和体温升高等症状，且与服用抗精神病药相关。②有下列2个以上症状：a.大量出汗；b.吞咽困难；c.震颤；d.大小便失禁；e.意识水平改变，从意识模糊至昏迷波动；f.缄默；g.心动过速；h.血压升高或者血压不稳定；i.白细胞增多；j.有肌肉损伤的实验室证据，如CPK增高。③排除了中枢神经系统感染、致死性紧张症、恶性高热症、5-羟色胺综合征等。

NMS的治疗关键在于早期识别，诊断NMS后均应立即停用抗精神病药，积极补液纠正脱水、酸碱失衡及电解质紊乱，给予吸氧、药物降温、物理降温等处理措施。对锥体外系反应明显、肌强直者，使用抗胆碱能药或多巴胺受体激动剂，如安坦、东莨菪碱、金刚烷胺、溴隐亭等，也可用肌肉松弛剂丹曲林。对于有高热患者，使用丹曲林后可迅速降温。对兴奋躁动者给予安定类药物。需积极防治感染、预防压疮等对症处理。有文献表明，电休克对支持治疗和药物治疗无效的NMS患者有效，在以下情况时可考虑使用电休克治疗：①持续性兴奋的NMS；②与精神分裂症紧张型难以鉴别者；③曾出现NMS，治疗恢复后，再使用抗精神病药导致NMS复发者。但电休克治疗NMS是相对安全的，对于有横纹肌溶解的患者在麻醉时使用琥珀胆碱时应慎重，以免出现高钾血症及心血管并发症。此外血液透析可能对于NMS的治疗有一定疗效。

该患者精神分裂症诊断明确，在抗精神病药物治疗期间出现高热、肌强直、心动过速、小便失禁，辅助检查发现肌酸激酶、肌红蛋白显著升高，白细胞高，排除甲状腺病变、颅内器质性病变，诊断恶性综合征依据充分。同时该患者合并压疮、肺部感染治疗难度大。

针对该案例，患者恶性综合征的发生主要与多种抗精神病药物联用、静脉用药、进食进水差、营养不良等因素有关。恶性综合征是抗精神病药物的严重不良反应，抢救不及时会危及生命。临床上如何防治NMS，以下几点值得参考。

第一，抗精神病药物宜小剂量开始加药，缓慢加量，单一用药。尽量避免胃肠道外大剂量、快速、合并给药。不宜骤增骤减药物。

第二，抗精神病药物使用时应关注患者的饮食、营养、基础疾病、住院环境温度等。

第三，一旦发生NMS，需立即停用抗精神病药物，积极治疗处理并发症、对症支持治疗。对于曾出现恶性综合征的患者，抗精神病药物使用时更应警惕，优先考虑选用低效价或少选用典型抗精神病药。

第四，对不合作精神病患者，约束保护时应加强护理，防止压疮发生。