利培酮，迟发性运动障碍，阿立哌唑

患者男性，25岁，因“凭空闻声、行为异常5年余，行走不便1年”于2014年7月4日入精神科病房。患者父亲介绍病史。

现病史：患者于2009年上半年无明显诱因出现精神异常，主要表现为睡眠差，凭空听到有声音和自己说话，总听到周围的人议论自己，怀疑有人害自己。有时闷闷不乐，有时发呆，有时发脾气。曾到当地精神病医院住院，诊断“精神分裂症”，予利培酮治疗，精神症状控制较好。出院后一直口服利培酮（2mg/次，2次/日）维持治疗，后来患者出现口唇不自主运动，手脚运动不灵活，不能正常行走，左下肢抬起困难，拖地样走路，伴腰痛，无下肢放射性疼痛。半年后患者仍行走困难，并出现眨眼、伸展颈部的现像。为进一步求治住精神科。

既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查：体温36.4℃，脉搏88次/分，呼吸20次/分，血压124/76mmHg。意识清晰，心、肺、腹查体无明显异常。双上肢、右下肢肌力正常，四肢肌张力可。左下肢肌力Ⅳ级，抬腿困难，拖地走路，直腿抬高试验阴性，生理反射存在，病理反射未引出。

精神状况检查：意识清晰，蹒跚步态，仪表整洁，年貌相符，定向准确。接触主动、合作，对答切题，未发现有幻觉、妄想等精神病性症状。记忆、智能粗测正常。情绪稳定，情感反应协调。未发现有冲动、伤人、毁物行为。自知力大部分存在。

入院诊断：精神分裂症（缓解期）；迟发性运动障碍；腰椎退行性变？

诊疗过程：为明确诊断，入院后查：①腰椎MRI示“腰椎间盘变性，腰1~2椎间盘髓核突破内纤维环致椎管狭窄；腰2椎体许莫氏结节。”②三大常规、血生化、乙肝六项、人免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体特异抗体、快速血浆反应素试验、丙型肝炎抗体、甲状腺功能均未见明显异常；③头颅MRI、脑电图、脑电地形图、腹部B超、心电图等无异常；④X片提示“胸部平片检查未见异常；左侧股骨骨质未见异常；左膝关节平片检查未见异常。”⑤神经肌电图提示“左侧胫神经运动传导速度正常；左侧腓总神经运动传导速度正常。”请骨科会诊，诊断为“腰椎退行性变”，予脱水（甘露醇）、活血（血栓通）、营养神经（甲钴胺注射液）等对症处理。

对精神科相关问题，考虑到利培酮片对控制精神症状有效，但可能与迟发性运动障碍有关，因此，治疗上只将利培酮片口服用量用至1mg/次，每日一次。为防止减少利培酮用量后精神症状加重，联合口服阿立哌唑片5mg/次，每日2次。患者共住院26天，2014年7月30日以临床好转出院。出院时未发现明显精神病性症状，自知力存在。拖地样走路现象明显减少，口唇不自主运动减轻。异常不自主运动（AIMS）评分减分率为31%。

随访：出院后随访至2016年12月份。患者一直口服利培酮片1mg/次、每日一次，联用阿立哌唑片7.5mg/次、每日一次。行走不便现象明显缓解，“做鬼脸”现象明显减轻，可外出务工劳动。

迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）为异常不自主运动综合征，与长期服用抗精病药物有关，临床以口、唇、舌、面部不自主运动最为突出，称为“口-舌-颊三联征”。有时伴有肢体和躯干舞蹈样运动，表现为吸吮、舐舌、鼓腮、躯干或四肢舞蹈或指划样动作。累及四肢或躯干时或妨碍走路，或不能自行穿衣，或继发频繁跌倒。国外报道TD的平均发生率约为20%~30%，在服药后的第1年中约有5%可发生TD，以后每年以5%的速度增加，5年后约有25%的服药患者会产生TD。Correll等的一项Meta分析显示，服用经典抗精神病药者TD发病率为7.7%、患病率为32.4%，服用非经典抗精神病药者TD发病率为2.98%、患病率为13.1%。且有研究表明，TD严重影响患者的生活质量，并增加患躯体疾病的发生率和病死率。本例患者在服药5年后出现TD，严重影响其社会功能。

迟发性运动障碍的病理生理机制有多种假说，包括多巴胺受体超敏假说、γ-氨基丁酸（GABA）功能低下学说、多巴胺受体等位基因假说、神经元变性假说等。多巴胺受体超敏假说认为，长期应用多巴胺受体拮抗药物后，会引起黑质-纹状体多巴胺受体处于去神经增敏状态，对多巴胺变得更加敏感，达到多巴胺受体超敏状态。本例患者出现TD后减少了利培酮片口服剂量，联用了阿立哌唑片，主要考虑到阿立哌唑片是多巴胺与5-羟色胺（5-HT）系统的稳定剂，可以减少锥体外系副作用及TD出现。而患者单用利培酮片出现迟发性运动障碍，可能与药物低剂量使用时阻断中枢5-HT受体而反射性地使黑质-纹状体DA受体兴奋性增高有关。

有关TD的危险因素有多种说法。Zhang等报道，TD严重程度与年龄、病程、阴性症状等有显著相关。目前较为一致的看法是，年龄、性别是TD的危险因素，老年、女性患者易患TD。但也有研究表明，男性较女性更易患TD。

对该不良反应的诊断，目前尚无统一标准。患者有服用抗精神病药、抗抑郁药、抗帕金森药、抗癫痫药或抗组胺药病史，服药过程中或停药3个月内发生运动障碍，表现为节律性刻板重复持久的不自主运动时，可以考虑TD的可能。但也有实验室研究表明，TD患者血清肌酸激酶水平升高与TD的严重程度有关，这或许对TD的早期发现及其严重程度的评估具有参考意义。

对于TD的治疗，预防是关键。出现TD以后，往往考虑停药或换药，可考虑TD拮抗剂或耗竭剂、非典型抗精神病药物、苯二氮䓬类药物、抗组胺药、钙通道阻滞剂等。不过，也有个案分析发现，抑郁症合并TD的患者接受经颅磁刺激治疗后得到了短期改善。但经颅磁刺激治疗是否可以辅助治疗TD，目前尚无明确结论。平时要以预防为主，应在医生的指导下合理、慎重使用抗精神病药物，避免合用两种或两种以上抗精神病药物，停药或更换抗精神病药物时应逐渐减量，不要骤然停药。年老体弱或伴脑器质性病变者应给予最小剂量，非必要时不用或少用抗胆碱能药。

对TD患者，一方面，减少原抗精神病药物剂量，小剂量联用阿立哌唑片对缓解TD症状可能有效。有文献报道，对于TD患者，在原抗精神病药物治疗基础上联合小剂量阿立哌唑片可以减轻TD症状。另一方面，减少原抗精神病药物剂量后患者的精神症状可能会加重，此时加用小剂量阿立哌唑片，既可以减轻TD的症状，又可能避免精神症状出现变化，理论上讲这应该是可行之举。但是，也有患者单用阿立哌唑片出现TD的情况。因此，该做法的有效性和安全性有待进一步研究。

对本例患者，腰椎退行性病变与迟发性运动样表现可能有关。当然，也不能排除患者出现迟发性运动障碍所致走路姿势异常后，长期腰椎过度受力、超负荷承载导致腰椎退行性病变的可能，或者迟发性运动样表现根本就是精神异常的表现。

值得一提的是，如果本例患者是因为利培酮导致了退发性运动障碍，那么，再次住院后仍然服用小剂量利培酮是否合适，值得商讨和质疑。