精神分裂症，库欣综合征，肾上腺皮质腺瘤，精神障碍

女性患者，53岁，农民。因“反复言行异常19年，头晕、头痛、睡眠差1周，复发言行异常2天”于2016年8月15日入精神科病房。患者女儿提供病史。

现病史：患者1997年出现言行异常，主要表现为自言自语、乱语，疑人害己，用棍子赶人，夜间不睡等。曾到某精神病院住院，诊断“精神分裂症”，予“氯氮平、利培酮”治疗好转出院。出院后规律服药2年，工作生活如常。2014年复发，患者反复到北京上访，坚信政府对自家房屋赔偿不公，家人先后3次送其到某精神病院住院，诊断“偏执型精神分裂症、高血压病3级”，予“氯氮平25mg 2/日，西酞普兰 10mg 1/早，普萘洛尔10mg 2/日，硝苯地平20mg 2/日”治疗，好转出院。服药不规律，病情时好时坏。2016年8月8日，患者出现头晕、头痛、上腹及胸背部疼痛，偶有咳嗽、咳痰，否认恶心、呕吐、发热、昏迷、晕厥、抽搐等。8月11日在某中医院住院，诊断“高血压病3级、冠状动脉粥样硬化性心脏病、多发陈旧性肋骨骨折、胸8陈旧性压缩性骨折、慢性浅表性胃窦炎伴糜烂、脂肪肝、低钾血症、高血脂”等，予降压、抑酸护胃等对症处理。8月13日，患者言行异常明显加重，凭空对话、乱语、唱歌。疑人害己，对家人说有人要害她，兴奋、易激惹，几乎整夜不睡，不配合治疗。因管理困难，家人于8月15日转至某综合医院精神科门诊，拟诊“精神分裂症；高血压病；胸椎、肋骨骨折”收住院。发病后饮食、睡眠差，小便次数多，无尿急、尿痛，大便正常。

既往史：经常有头晕、头痛，自行到药店买“头痛散”服用。2015年不慎摔伤致右侧肋骨骨折。否认糖尿病、肺结核等病史。

月经生育史：生育2胎，无难产及大出血史，49岁绝经。

家族史：其哥哥有精神病史。

体格检查：体温37.1℃，脉搏140次/分，呼吸20次/分，血压220/120mmHg，身高160厘米，体重75千克，BMI=29.3kg/m²。检查不合作，驱赶医务人员，经其女儿哄骗后完成部分体格检查。神清，定向准，腹型肥胖体型。心率140次/分，律齐，心尖区未闻及杂音。右下侧胸廓压痛，双肺呼吸音粗，未闻及干、湿性啰音。腹膨隆，腹壁软，未触及包块，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。因患者激惹，四肢及神经系统检查不合作而未能进行。

精神状况检查：接触交谈被动，除了其女儿外不许他人靠近。四处张望，眼神警惕。有时自言自语、凭空对话。言语紊乱，缺乏逻辑关系，思维松弛。有时大声唱歌，用唱山歌的方式回答医生的询问，内容不切题，并反感医生打断其唱歌。上厕所要女儿陪着，并对空谩骂“你们个个都要害我、想我死，以为我不知道，哼！”。有夸大妄想，说自己是女皇武则天，丈夫是李世民，全地球的人都归自己管。记忆、智力检查不配合。情绪不稳、情感显高涨，兴奋、激惹，脾气大，情感反应不协调。行为紊乱，乱骂人，欲打工作人员，反复用力拍打病床。不安心住院，自知力缺乏。

急查：①血常规：白细胞计数17.80×10⁹/L↑，正常参考值（3.5~9.5）×10⁹/L，淋巴细胞百分比17.80%↓（正常参考值20%~50%），中性粒细胞绝对值13.17×10⁹/L↑（正常参考值1.8~6.3×10⁹/L），单核细胞绝对值1.17×10⁹/L↑，正常参考值（0.1~0.6）×10⁹/L。②血生化：钾3.2mmol/L↓（正常参考值3.5~5.3mmol/L），天冬氨酸氨基转移酶46U/L↑（正常参考值13~40U/L），丙氨酸转移酶79U/L↑（正常参考值7~40U/L），葡萄糖17.69mmol/L↑（正常参考值3.9~6.1mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇5.50mmol/L↑（正常参考值<3.12mmol/L），总胆固醇8.11mmol/L↑（正常参考值2.33~5.60mmol/L），三酰甘油2.13mmol/L↑（正常参考值0.22~1.70mmol/L），血淀粉酶35U/L↓（正常参考值60~180mmol/L）。③心肌酶谱：乳酸脱氢酶296U/L↑（正常参考值114~240U/L），α-羟丁酸脱氢酶252 U/L↑（正常参考值72~182U/L）。④心电图：窦性心动过速、S-T、T改变、Q-T间期稍延长。

入院诊断：精神分裂症？高血压病3级，极高危组；糖尿病？低钾血症；窦性心动过速；高脂血症。

因患者兴奋躁动且难于管理，予口服奋乃静片4mg/日，并临时予氟哌啶醇注射液1.25mg+氯硝西泮注射液0.5mg肌内注射控制精神症状。予硝苯地平10mg舌下含服降血压。患者入睡后测心率102次/分，血压190/110mmHg。急请心内科、内分泌科会诊，按会诊意见予“苯磺酸氨氯地平片5mg，2次/日”“酒石酸美托洛尔片12.5mg，2次/日”及“奥美沙坦酯20mg/早”对症处理。

入院第3日，查呼吸、心率正常，血压175~200/94~100mmHg，餐后2h血糖为11.2~15.8mmol/L。有言语性幻听、被害妄想、夸大妄想、情感高涨，诉心情好想唱歌。患者向心性肥胖体型，满月脸、水牛背，腹部及大腿可见紫纹，皮肤菲薄。腹软，剑突下压痛，无反跳痛。胸10~腰骶部椎体压痛。神经系统检查未引出阳性体征。

辅助检查：①血常规：白细胞计数10.43×10⁹/L↑，中性粒细胞绝对值7.52×10⁹/L↑。②催乳素33.40ng/ml↑（正常参考值2.41~27.36ng/ml）。③糖化血红蛋白7.7%↑（正常参考值4~6%）。④OGTT（8月18日）糖耐量0小时6.31mmol/L↑（正常参考值3.9~6.1mmol/L），糖耐量1小时18.33mmol/L↑（正常参考值3.9~8.3mmol/L），糖耐量 2小时19.04mmol/L↑（正常参考值3.9~7.8mmol/L），糖耐量3小时9.73mmol/L↑（正常参考值3.9~6.1mmol/L）；OGTT（8月21日）糖耐量0小时7.48mmol/L↑，糖耐量2小时14.46mmol/L↑。⑤癌胚抗原定量测定85.256mIU/ml↑（0~76.4mIU/ml）。⑥醛固酮（卧位）509.52pmol/L↑（正常参考值125.01~486.05pmol/L）。⑦血浆皮质醇（8am） 670.21nmol/L↑（正常参考值138.12~635.36nmol/L），（4pm） 516.69nmol/L↑（正常参考值 82.87~359.12nmol/L），（12pm）683.72nmol/L。⑧胸部及脊柱X光结果：考虑右下肺轻度炎症，建议治疗后复查；心影增大，请结合临床考虑；右侧第6、7肋陈旧性骨折，胸8椎体陈旧性压缩性骨折；胸段脊柱驼背畸形；胸、腰椎骨质疏松。⑨心脏、腹部彩超：左房增大、左室壁增厚、左室舒张功能减退、三尖瓣局限性反流；脂肪肝；左肾囊肿；余项正常。⑩C肽释放试验、C肽、β-羟基丁酸、促肾上腺皮质激素（ACTH）、抗胰岛素抗体、甲状腺功能、颅脑CT等均正常。复查电解质、心肌酶及心电图正常。因患者不配合留取标本，大小便常规、24小时尿钾钠氯钙、痰细菌涂片及培养检查未能进行。不配合卧、立体位血压测定。

入院第5日，血压146~190/84~100mmHg，右胸背部皮肤出现带状疱疹。上级医师查房分析：患者在三联降压药控制下血压控制不良、满月脸，合并肺部及皮肤感染、重度骨质疏松及压缩性骨折等多系统病变，糖耐量异常、高血脂、皮质醇增高、醛固酮增高、低血钾，考虑继发性高血压可能性大，予进一步完善肾上腺B超检查。当日B超提示“左肾上腺占位”，再次请内分泌科会诊，诊断为“左肾上腺占位：库欣综合征？原发性醛固酮增多症？”建议“患者精神症状控制稳定后，如患者及家属同意，可转内分泌科进一步检查，明确诊断”。

入院第9日，患者血压180/98mmHg，奋乃静片用量逐渐加至14mg/d。言语性幻听、凭空对话现象较前减少。仍情绪高涨，诉心情很好，对人热情。无冲动、伤人等行为。自知力部分恢复，睡眠、饮食可。评估患者精神症状好转，愿意配合检查、治疗，转至内分泌科。

转入内分泌科后查：①甲氧基肾上腺素、甲氧基去甲肾上腺素、尿香草苦杏仁酸均正常；②痰培养有少量白色念珠菌；③24小时尿钾、钠、氯、钙分别为226mmol/24h↑（正常参考值51~102mmol/24h）、396mmol/24h↑（130~260mmol/24h）、374mmol/24h↑（170~ 255mmol/24h）、5.3mmol/24h（2.5~7.5mmol/24h）；④腹部CT示：左肾上腺区占位病变，考虑良性，肾上腺腺瘤可能性大；脂肪肝，多发性肝囊肿；考虑左肾错构瘤。⑤垂体MRI平扫未见明显异常；⑥高血压四项、ACTH、血浆皮质醇、唾液皮质醇、24小时尿游离皮质醇（以下称24hUFC），结果见表1、2；⑦大小地塞米松抑制试验，结果见表3、4。

表1 高血压四项（4℃和37℃下的血管紧张素（Ang I）、肾素活性、醛固酮）

卧位  立位2h  立位4h

Ang I（37℃） 1.59ng/ml 7.08ng/ml 9.34ng/ml Ang I （4℃）0.54ng/ml1.19ng/ml1.48ng/ml 肾素活性 1.05ng/ml/hr 5.89ng/ml/h 7.86ng/ml/h↑ 醛固酮 610.52pg/ml 923.54pg/ml 825.60pg/ml↑

卧位  立位2h  立位4h Ang I（37℃） 1.59ng/ml 7.08ng/ml 9.34ng/ml Ang I （4℃）0.54ng/ml1.19ng/ml1.48ng/ml肾素活性 1.05ng/ml/hr 5.89ng/ml/h 7.86ng/ml/h↑醛固酮 610.52pg/ml 923.54pg/ml 825.60pg/ml↑

正常参考值：肾素活性：卧位：0.15~2.33ng/ml/hr立位：1.31~3.95ng/ml/hr。醛固酮：卧位：10.0~160.0pg/ml，立位：40.0~310.0pg/ml。

表2 大小地塞米松抑制试验前检测结果

ACTH  血浆皮质醇  唾液皮质醇 24hUFC

8AM/第1次 1.17pg/ml 706.09nmol/L 74.42nmol/L↑ 2002.36nmol/24h↑ 4PM/第 2次 1.37pg/ml 551.59nmol/L↑ 77.25nmol/L↑ 2124.36nmol/24h↑ 12PM/第3次 1.46pg/ml 741.35nmol/L 1801.59nmol/24h

ACTH  血浆皮质醇  唾液皮质醇 24hUFC 8AM/第1次 1.17pg/ml 706.09nmol/L 74.42nmol/L↑ 2002.36nmol/24h↑4PM/第 2次 1.37pg/ml 551.59nmol/L↑ 77.25nmol/L↑ 2124.36nmol/24h↑12PM/第3次 1.46pg/ml 741.35nmol/L 1801.59nmol/24h

正常参考值：唾液皮质醇8.39~8.99nmol/L；24hUFC 210.49~1937.01nmol/24h；ACTH 7~64pg/ml。

表3 小地塞米松抑制试验观察

试验前  试验后

ACTH 1.12pg/ml 血浆皮质醇 551.59nmol/L↑ 629.80nmol/L 24hUFC 2006.48nmol/24h 2006.48nmol/24h

试验前  试验后ACTH 1.12pg/ml血浆皮质醇 551.59nmol/L↑ 629.80nmol/L 24hUFC 2006.48nmol/24h 2006.48nmol/24h

表4 大地塞米松抑制试验观察

试验前  试验后

ACTH 1.02pg/ml 血浆皮质醇 629.80nmol/L↑ 700.90nmol/L 24hUFC 2006.48nmol/24h 2156.62nmol/24h

试验前  试验后ACTH 1.02pg/ml血浆皮质醇 629.80nmol/L↑ 700.90nmol/L 24hUFC 2006.48nmol/24h 2156.62nmol/24h

综合患者高血压、满月脸、骨质疏松、肺部感染等临床特征，以及低血钾、高尿钾、高脂血症、血尿皮质醇及唾液皮质醇增高且节律消失、大小地塞米松抑制试验无抑制和肾上腺占位性病变等检查结果，考虑“库欣综合征（肾上腺素瘤）”。予降血压、降糖、抗感染、营养神经、降血脂、止痛、护胃、补钾及抗精神病药治疗15天后，患者精神症状消失，感染好转，生命征平稳。复查血常规、肝功能、血糖、电解质、心电图正常。后经联络会诊后转泌尿外科。

转泌尿外科继续原治疗方案治疗一周后，患者精神症状消失，情绪稳定，配合治疗，无抗精神病药物不良反应。心血管内科会诊排除手术禁忌证。后在全麻下行后腹腔镜下左侧肾上腺肿瘤切除，过程顺利，术后病理报告为“左肾上腺皮质腺瘤”。予糖皮质激素替代治疗，继续抗精神病、降压、降糖、护胃等对症支持治疗。术后第8天，患者精神状态、睡眠、饮食好，生命体征正常，复查血常规、电解质、血糖正常，肾上腺CT“左侧肾上腺肿瘤切除术后”。泌尿外科予办理出院。

最后诊断：库欣综合征（左肾上腺皮质腺瘤）；高血压病3级，极高危组；糖尿病；肺部感染；带状疱疹；重度骨质疏松症；高催乳素血症；高血压性心脏病；左肾错构瘤；多发陈旧性肋骨骨折；T₈压缩性骨折；库欣综合征所致精神障碍；精神分裂症。

随访：随访至2017年上半年，患者一直在内分泌科、精神科复诊。一直口服醋酸泼尼松片7.5mg/d、奋乃静片14mg/d，未用降压及降糖药。体重60kg左右，血压、血糖正常。精神症状控制好，情绪稳定，生活如常。

此案例病程长、病情复杂，有19年的精神分裂症病史，后续出现的精神病性表现可能是精神分裂症症状的复发，也可能与左肾上腺皮质腺瘤所致的库欣综合征有关。

库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS）又称皮质醇增多症，是由多种病因引起肾上腺皮质长期分泌过量皮质醇，导致代谢障碍和对感染抵抗力下降为主要表现的一组临床综合征。向心性肥胖、满月脸、水牛背是本病的特征，有多血质外貌、痤疮、皮肤油腻、高血压、继发性糖尿病或糖耐量异常、紫纹、骨质疏松或病理性骨折、性功能障碍、皮肤色素沉着等临床表现。此外，还可有精神障碍，包括焦虑、抑郁、认知障碍和躁狂等，个别可发生偏执狂。高浓度的糖皮质激素通过损伤神经细胞、诱导神经细胞凋亡、抑制神经细胞再生和调节神经可塑性等多种方式破坏大脑结构和功能，并可能伴随海马萎缩，而导致精神障碍的发生。

根据病因，CS分为内源性和外源性。内源性CS又分为ACTH依赖性和非ACTH依赖性，前者包括垂体ACTH瘤或ACTH细胞增生（即库欣病）、分泌ACTH的垂体外肿瘤（即异位ACTH综合征），后者包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质癌、肾上腺结节性增生；外源性CS主要由于药物（糖皮质激素）或饮用大量酒精饮料引起的类似库欣综合征的临床表现。

CS临床评估及确诊检查对疾病诊断至关重要。伴有下述临床症状与体征的肥胖高血压患者应进行相关检查。①向心性肥胖、水牛背、锁骨上脂肪垫；满月脸、多血质；皮肤菲薄、淤斑、宽大紫纹、肌肉萎缩。②高血压、低血钾、碱中毒。③糖耐量减退或糖尿病。④骨质疏松或有病理性骨折、泌尿系结石。⑤性功能减退，男性阳痿，女性月经紊乱、多毛、不育等。⑥儿童生长、发育迟缓。⑦神经、精神症状。⑧易感染、机体抵抗力下降。

CS的检查包括定性检查和定位检查。定性检查包括初步检查，即24小时尿游离皮质醇、午夜唾液皮质醇、血清皮质醇昼夜节律检测。高度怀疑CS的患者，需同时进行初步检查中的2项，如异常，则做进一步检查，包括1mg过夜地塞米松抑制试验、经典小剂量地塞米松抑制试验。测定血液ACTH水平，可用于鉴别ACTH依赖性和ACTH非依赖性CS，CS定性诊断成立后如血ACTH正常或高，则提示为ACTH依赖性；如血ACTH低，提示为ACTH非依赖性。大剂量地塞米松抑制试验，主要用于鉴别库欣病和异位ACTH综合征，如大剂量地塞米松抑制试验显示被抑制提示库欣病，不被抑制提示异位ACTH综合征。影像学检查是定位诊断的主要方法。建议对所有ACTH依赖性患者进行垂体增强MRI或垂体动态增强MRI，并对肾上腺进行B超、CT或MRI检查。如ACTH依赖性患者临床、生化、影像学检查不一致或难以鉴别库欣病或异位ACTH综合征时，建议行双侧岩下窦插管取血（BIPSS）以鉴别ACTH的来源。对非ACTH依赖性定位诊断，B超可作为初筛，但敏感性较低。

临床上根据不同的病因对CS作相应的治疗。肾上腺皮质腺瘤首选手术切除肿瘤，术后需用糖皮质激素短期替代补充治疗，再逐渐减量，以利于HPS轴功能恢复。米非司酮可用于无法手术的患者，以缓解CS导致的抑郁症状，比普通的抗抑郁药更有效，副作用更少。

该例患者34岁首次出现精神异常，曾诊断为“精神分裂症”，药物治疗2年后停药，此后14年期间病情稳定，生活工作如常。患者48岁时再次出现精神异常，但精神症状较第一次发病表现有所不同，表现为：①偏执症状较明显，“反复到北京上访”；②曾有明显的情绪低落发作过程；③本次入院后患者有言语性幻听、被害妄想，存在兴奋、易激惹、言语夸大等不协调性精神运动性兴奋。④已有研究表明双相情感障碍混合发作患者的下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）功能异常，血浆皮质醇和ACTH浓度增高，提示本例患者精神症状可能与CS激素水平异常相关。因此，鉴于患者有明确的CS诊断依据，对本次发作的精神异常，仅仅考虑精神分裂症复发理由不充分，不能完全排除CS所致的精神异常。

关于本病的诊断，既往诊断精神分裂症是否正确，已无法考究。在诊断思维上，以下几点值得思考。

第一，诊断功能性精神障碍首先要排除器质性精神障碍，为此，首先需要确定器质性疾病的线索，然后顺藤摸瓜寻找器质性疾病的诊断依据。对本案例，患者的高血压、满月脸、骨质疏松等临床特征就是内分泌疾病的线索，以此为突破口，继续查实患者具有低血钾、高尿钾、高脂血症、血尿皮质醇及唾液皮质醇增高且节律消失、大小地塞米松抑制试验无抑制、肾上腺占位性病变等客观特征，为“库欣综合征（肾上腺素瘤）”的诊断提供了充分依据。

第二，精神症状没有特异性，但不同疾病所表现出的精神障碍其特征有所不同。本案例患者1997年曾明确诊断为“精神分裂症”，表现为“自言自语、乱语，疑人害己，用棍子赶人，夜间不睡等”。但本次住院诊断为“库欣综合征（肾上腺素瘤）”时，患者主要表现为幻觉、被害妄想以及不协调性精神运动性兴奋，且这些症状在手术结束后均很快消失，随访期间病情也稳定如常，据此特征，不排除本次住院时出现的精神异常为躯体疾病所致精神障碍，即库欣综合征（肾上腺素瘤）所致精神障碍。

第三，患者既往有精神病史，再次出现精神症状时，不能单纯考虑为既往精神疾病的复发。本案例患者1997年曾有精神分裂症诊疗史，17年后再次出现精神异常时库欣综合征诊断明确，此时不能单纯用精神分裂症复发来解释精神异常的存在。但另一方面，患者只是在2014年发现高血压，1997年出现精神异常时并未诊断为高血压等库欣综合征相关的疾病，也难以确定第一次精神障碍发病就是库欣综合征所致的精神障碍。

为此，在尊重既往诊断的基础上，同时又考虑到本次精神障碍出现时的特征，精神科专科诊断考虑为“库欣综合征（肾上腺素瘤）所致精神障碍；精神分裂症”。但即便如此，诊断的合理性也值得商榷。