肾病综合征，糖皮质激素，精神障碍，泼尼松片

女性患者，21岁，因“反复颜面、双下肢水肿1年，言行异常2天”于2012年8月19日入住某院肾内科。患者家属代诉病史。

现病史：患者于2011年8月份出现颜面、双下肢水肿，伴尿少、乏力、腹胀，起初未予重视，水肿进行性加重。2012年3月初，因水肿加重就诊于某市级医院，确诊为“肾病综合征”，并行肾活检术，病理回报“Ⅱ期膜性肾病”，建议予激素和环孢素联合治疗，但患者及家属考虑药物副作用大且治疗费用高，签字拒绝使用激素及环孢素治疗，仅同意采取减少尿蛋白、降血脂、利尿消肿等非特异性治疗。此后患者定期回该院复查，各项检查指标无明显好转。2012年6月，患者听信传闻，到当地一诊所接受“神药”治疗，口服“神药”剂量为4片/次、3次/日（后查实为醋酸泼尼松片）。服药后患者水肿时重时轻，一个月后出现记忆力下降、头晕、头痛、烦躁、失眠多梦等。2012年8月16日晚，患者出现兴奋、乱语，说些“神”“鬼”、死去的人等内容，前言不搭后语，难以理解。还说有人害她，有时大喊“救命”。情绪不稳定，易怒，行为紊乱，无缘无故打家人。夜间不睡。家属见其精神异常并逐渐加重，遂送至某院急诊科，因患者表现兴奋、吵闹，行为紊乱，有时冲动伤人，难于管理，肾内科及精神科联合会诊后，拟“肾病综合征、精神障碍查因”收入精神科住院。患者发病后无畏寒、发热、抽搐等，精神、睡眠、食欲欠佳，大便正常，尿少，量约600ml/天。体重增加约5kg。

既往史、个人史、家族史无特殊。

体格检查：体温37.2℃，脉搏100次/分，呼吸20次/分，血压132/96mmHg，体重64kg。慢性病容，神情倦怠，面部水肿。心肺查体未见异常。腹胀，腹肌软，全腹无压痛、反跳痛，肝脾未触及，未扪及包块，双肾区无叩击痛，无移动性浊音。双下肢膝关节以下凹陷性水肿。四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

精神状况检查：神清，定向准，接触差，呈不协调性精神运动性兴奋，话多，自语乱语，凭空对话。有幻听，诉凭空听到有声音吵自己。有被害妄想，感觉周围的人要害自己。情绪不稳定，有时显紧张害怕，易激惹，吵闹，情感反应欠协调，有时无故冲动伤人，自知力缺乏。

入院诊断：肾病综合征；精神障碍查因：躯体疾病所致精神障碍？

辅助检查：①血常规：白细胞计数6.1×10⁹/L、中性粒细胞百分比79.7%↑（正常参考值40~75%）、血红蛋白浓度99g/L↓（正常参考值115~150g/L）、红细胞比容31%↓（正常参考值35~45%）。②尿常规：尿隐血++（正常参考值阴性）、尿蛋白+++（正常参考值阴性）。③肝功能：总蛋白33g/L↓（正常参考值60~85g/L）、白蛋白17g/L↓（正常参考值35~55g/L）、丙氨酸转移酶50U/L↑（正常参考值7~40U/L）、天冬氨酸氨基转移酶26U/L。④肾功能：尿素氮9.2mmol/L↑（正常参考值2.5~8.2μmol/L）、肌酐92.8μmol/L。⑤电解质：钾3.3mmol/L↓（正常参考值3.5~5.3mmol/L）、钙1.7mmol/L↓（正常参考值2.1~2.7mmol/L）。⑥血脂：三酰甘油3.15mmol/L↑（正常参考值0.22~1.7mmol/L）、总胆固醇15.39mmol/L↑（正常参考值2.33~5.60mmol/L）。⑦免疫球蛋白G：2.41g/L↓（正常参考值7~16g/L）。⑧乙肝两对半：HBsAg、HBeAb和HBcAb阳性；乙肝病毒DNA：5.00IU/ml（正常参考值0~500IU/ml）。⑨胸部X光：考虑双侧少量胸腔积液。腹部超声：腹腔少量积液；肝胆胰脾双肾双侧输尿管超声未见异常。⑩心电图：窦性心动过速。连续3天24小时尿量均约为1300ml/天。血沉、免疫球蛋白A、免疫球蛋白M、血凝四项、粪便常规无异常。

诊疗过程：入院后经三级查房讨论，考虑到患者肾功能损害不明显，不考虑肾性脑病引起的精神障碍。相反，患者出现精神症状前曾大量、不规范服用醋酸泼尼松，故考虑精神障碍与糖皮质激素使用有关，诊断考虑为“糖皮质激素所致精神障碍”。请肾内科会诊，口服泼尼松片30mg、每日一次，联合环孢素胶囊225mg、每日1次。辅以利尿消肿、抗凝、改善微循环、降血脂、调节免疫、减少尿蛋白排出、维持水电解质酸碱平衡等对症支持。患者肝功能及乙肝两对半异常，请感染科会诊后诊断为“慢性乙型病毒性肝炎”，予拉米夫定抗病毒治疗。予口服奥氮平片2.5mg、每晚1次，临时肌内注射氟哌啶醇注射液5mg控制精神症状，同时加强心理疏导及安全管理。治疗2天后患者精神症状消失，4天后已停用抗精神病药物，停药后精神症状未再发作，一周后转肾内科继续治疗。患者在肾内科住院10天后水肿消退，精神正常，一般情况可，好转出院。出院前复查肝功能：总蛋白33g/L↓（正常参考值60~85g/L）、白蛋白21g/L↓（正常参考值35~55g/L）、丙氨酸转移酶45U/L↑（正常参考值7~40U/L）、天冬氨酸氨基转移酶23U/L；血脂：三酰甘油3.96mmol/L↑（正常参考值0.22~1.70mmol/L）、总胆固醇8.81mmol/L↑（正常参考值2.33~5.60mmol/L）；尿常规：隐血+、尿蛋白定性+++；电解质正常。

最后诊断：糖皮质激素所致精神障碍；肾病综合征；慢性乙型病毒性肝炎；低钾、低钙血症。

随访：患者出院后继续口服泼尼松片30mg、每日1次。随访半年，工作生活如常，精神状态良好。

人的肾上腺分为皮质与髓质，髓质分泌肾上腺素及去甲肾上腺素，皮质可分泌糖皮质激素（氢化可的松）、盐皮质激素（醛固酮）及少量氮皮质激素（性激素）。

1948年，糖皮质激素成为临床上最为有效的免疫抑制药物和抗炎药物之一，之后广泛应用于严重急性感染或炎症、呼吸系统疾病、自身免疫性或过敏性疾病、血液系统疾病、皮肤病、休克等疾病的治疗。

糖皮质激素类药物可分为短效、中效与长效三类。短效药物如氢化可的松，作用时间为8~12小时。中效药物如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，作用时间为12~36小时。长效药物如地塞米松、倍他米松，作用时间为36~54小时。

糖皮质激素在临床上应用非常广泛，但是不适当的使用或长期大剂量使用可导致不良反应和并发症，甚至危及生命。大剂量应用糖皮质激素或高浓度时可产生如下药理副作用：①刺激骨髓造血功能，使红细胞、Hb、血小板增多，能使中性白细胞数量增多，但却抑制其功能；②可兴奋中枢神经系统，出现兴奋、激动、失眠、欣快等，可诱发精神病和癫痫；③可促进胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制黏液分泌，诱发或加重溃疡病；④引起骨质疏松；⑤影响生长激素水平。

糖皮质激素引起精神障碍的作用机制尚不明确。目前认为包括基因机制和非基因机制两方面。基因机制由核受体介导，通过调节基因转录而影响中枢神经系统的发育和活动。非基因机制为快速效应，包括糖皮质激素对中枢神经递质受体的调节和糖皮质激素膜受体介导的效应。此外，有研究发现，糖皮质激素能引起神经细胞膜超极化，选择性抑制自发性电活动，并增强多巴胺β-羟化酶及苯乙醇胺N-转甲基酶的活性，增加去甲肾上腺素、肾上腺素的合成，降低中枢5-HT浓度，扰乱中枢神经递质间的平衡，导致精神异常。

有研究报道糖皮质激素的剂量是发生精神障碍的最重要危险因素。有研究监测了676例连续住院接受泼尼松治疗的患者，在剂量≤40mg/日时精神症状的发生率为1.3%；剂量为41mg/日~80mg/日时的发生率为4.6%；剂量>80mg/日时的发生率为18.4%。另外，由于肾上腺生理分泌糖皮质激素有节律性，每天早上8：00时分泌高峰，凌晨0：00~2：00时最低，因此，长期应用糖皮质激素治疗的患者，主张每日8时一次顿服，可以减少药物副作用。本例患者使用泼尼松20mg/次、3次/日时，出现精神异常，当减量至30mg 1次/日后，患者精神症状减轻，推测泼尼松用量及用药方法可能与精神异常有关。此外，糖皮质激素与很多药物都存在相互作用，特别是一些抑制其代谢和排泄的药物，可增加糖皮质激素引起精神障碍的发生机会，临床药师应对患者进行必要的用药指导。

糖皮质激素所致精神障碍的临床表现多种多样。类固醇治疗所致的精神症状通常在类固醇治疗两周内出现，症状随类固醇剂量的增加而加重。也有早至用药第1日、晚至用药后2个月出现精神异常的报道。类固醇治疗引起的精神障碍常以躁狂症状或精神病性症状为突出表现，可出现兴奋、多语、失眠、情绪异常，甚至出现抑郁、躁狂等表现，停药后可逐渐恢复正常。也可出现强迫症状、认知功能障碍或痴呆、严重时可出现自杀及伤人等。研究发现短期使用糖皮质激素治疗的患者常见欣快、轻躁狂，而长期使用糖皮质激素治疗的患者常见抑郁症状。

治疗糖皮质激素所致的精神障碍，如病情允许，首先考虑停用或减少糖皮质激素剂量，或调整用药方法，大多数患者停药或减量后精神症状都会好转。如减量或停用激素后精神症状未减轻，或因原发病需要，不能停用或减少糖皮质激素剂量，以及出现激越、攻击行为时，可使用抗精神病药物治疗。常用药物主张使用非典型抗精神病药物；有严重抑郁情绪或有自杀倾向时，可使用SSRIs和SNRIs抗抑郁药物；药物治疗效果差、或有严重自杀倾向者，可进行电休克治疗；三环类抗抑郁药可能使病情加重。

本例患者既往无精神异常病史及家族史，使用醋酸泼尼松片60mg/日后出现兴奋、幻觉、妄想、行为紊乱及冲动伤人等不协调性精神运动性兴奋，减少醋酸泼尼松片剂量后精神症状消失，考虑为糖皮质激素引发的精神异常。

通过该案例，给我们的启示是，首先要判断精神障碍到底是由于躯体疾病所致，还是由于药物所致，这直接关系到后续的治疗与处理。一般情况下，躯体疾病所致精神障碍，与躯体疾病的病情严重程度相关，精神异常随着躯体疾病的加重而加重，躯体疾病好转后，精神症状往往也随之缓解。而药物所致精神障碍则与药物用药时间及剂量有依存关系。