减肥药，盐酸西布曲明，精神障碍

患者女性，未婚，22岁。因“反复凭空闻声、多疑、易怒8个月，加重半个月”于2007年12月1日入院。

现病史：患者于2007年3月底无明显诱因出现凭空闻声，无故听到店里的员工说她坏话，议论她，即使某员工不在店里，患者仍能听到对方说话的声音；有时在家中听到陌生的声音说“你看，她上楼了”“她的睡衣是蓝色的”等，就认为别人偷看她；有时听到隔壁也有员工说话，并称自己的两个男女员工睡在一起，扬言去捉奸。多疑，总感到周围的人在议论她，感到有人监视她。曾经把饮水机看成人，感到害怕，不敢一个人睡，要人陪。易发脾气，一点小事便对员工拍桌子发火，跟父母吵架，甚至无故打母亲。曾跟父亲提到有自杀的想法，有时以死要挟父母。睡眠差，经常整夜不睡亦不感到疲劳。症状持续1个月，之后外出旅游半月，回来后症状缓解。2007年6月底，精神症状反复，其父曾到某医院心理科代其就诊，诊断不详，自购“利培酮、劳拉西泮片”口服治疗，病情改善，但患者认为用药后睡眠多，食欲增加，担心发胖，服药10天后自行停药。11月中旬患者症状再发，表现基本同前，家人遂送其来某院精神科住院治疗。病后无高热、惊厥、昏迷等病史，饮食可，二便正常。

既往史、家族史无特殊。

个人史：患者从小娇生惯养，长大后任性、骄纵、固执、叛逆，平时非常注重体型，好打扮。大专文化，毕业后在娱乐场所工作，能力一般。吸烟6年，20支/日，半年前已戒烟；工作时喝酒，最多一次饮高度白酒500g以上，偶有醉酒，否认“酒瘾”，病后在家人督促下停止饮酒，否认吸毒史。

体格检查：体温36.1℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压100/60mmHg，身高161cm，体重45kg，体重指数17.4kg/m²。头颅五官无畸形，心肺腹检查无明显异常，四肢关节活动好。神经系统检查：脑神经（-），肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

精神状况检查：神志清楚，定向准确，接触一般，问少答多。引出幻听，诉经常听到周围有人在议论她，说她坏话，晚上也能听见员工在说三道四。存在错觉，把饮水机看成一个人。存在大量的关系妄想，认为周围的人都在关注她，议论她，无论走到哪儿都感觉周围人眼神怪怪的。可疑被洞悉感，认为自己没有隐私，连自己内衣穿什么、想什么都已被人知道。注意力、远近记忆力均未见异常。情感不协调，情绪稍低落，有消极言语，自诉觉得活着太累，曾有自杀念头，但无行为，情绪不稳定，有时易激惹，冲动，甚至无故冲动伤人。自知力缺乏。

辅助检查：肝功能：丙氨酸转移酶92U/L↑（正常参考值7~40U/L），天冬氨酸氨基转移酶55U/L↑（正常参考值13~40U/L），余（-）；三大常规、肾功能、电解质、甲状腺功能未见异常，术前免疫学全套（-）。头颅CT、脑电图、胸片、腹部B超、心电图均未见异常。

入院诊断：精神分裂症；肝功能损害。

予利培酮片（最高剂量5mg/d）口服抗精神病治疗并护肝对症处理。治疗半个月后患者幻觉妄想等精神病性症状消失，情绪稳定，对自身病情有正确的认识，达临床治愈于2007年12月22日出院，出院时复查肝功能未见异常。

出院后一直在门诊坚持服药，病情稳定，能正常工作生活，但患者体重增加较明显。出院半年后患者在遵医嘱服药的情况下病情波动，睡眠差，易发脾气，多疑。追问病史，患者及家属反映，患者于2006年始因感觉自己太胖，断断续续服用减肥药“曲美（盐酸西布曲明）”，体重曾由55kg减少到44kg。减肥期间睡眠颠倒，晚上不睡，感到精力特别充沛，白天困倦。逐渐出现精神异常，情绪波动大，之后外出旅游时停止使用减肥药，症状好转。后来患者又为控制体重使用减肥药，精神症状复发，直到上次住院。出院后坚持服用抗精神病药，病情稳定，体重增加到58kg。10月底患者再次偷偷服用“曲美”减肥，而且为尽快达到减肥目的而自行加量，11月中旬精神症状再现。回顾患者多次症状复发加重均在服用“曲美”之后，首次出现症状时未曾就医及治疗，而只是停用“曲美”症状便自行好转，因此认为其精神障碍与使用“曲美”存在因果关系，门诊更改诊断为“减肥药所致精神障碍”。予疾病健康教育、定期门诊心理咨询，并在亲属的监督下患者停用减肥药，约半个月后症状消失。

随访：2008年11月停用抗精神病药，坚持门诊心理咨询半年，并在家属监督下患者未再服减肥药。随访观察9年，体重平稳，维持在48~51kg，体重指数18.5~19.7kg/m²。精神状态良好，无复发，已结婚生子。

随着人们生活水平的提高，营养过剩的人也越来越多。然而，以瘦为美的社会病态审美观盛行，致使人们使用减肥药物越来越多。减肥药物很多，按作用部位可分为两大类：一类是中枢神经作用药物；另一类是非中枢神经作用药物。其中中枢神经作用药物是人们开发研制品种最多的一类减肥药，但是由于其产生的副作用，导致人们在服用过程中出现很多问题，甚至导致死亡。故很多研发出来的药物未上市或被禁用，如氯苯咪吲哚、安非他明、西布曲明等，因出现严重的心血管疾病风险或成瘾性等而被禁用。

减肥药作用机制一般为抑制食欲、增加能量消耗、抑制肠道消化吸收等。根据其药理作用机制，分为以下几种类型：①作用于儿茶酚胺（CA）途径的药物，代表药物为麻黄碱和盐酸苯丙醇胺等，作用机制是促进中枢释放去甲肾上腺素，阻断神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取，增加突触间隙的去甲肾上腺素含量，从而产生拟去甲肾上腺素的作用；②作用于5-羟色胺途径的药物，代表药物有芬氟拉明、右旋芬氟拉明和氟西汀。主要作用于中枢神经系统的5-羟色胺（5-HT）受体，刺激5-HT生成增加或阻断其再摄取，增加饱腹感而抑制食欲；③5-HT及去甲肾上腺素再摄取抑制药，盐酸西布曲明（sibutramine）和马吲哚（mazindol）是该类药的代表；④大麻素受体拮抗剂：属中枢性食欲抑制剂，除芬特明、安非拉酮、苄非他明和苯二甲吗啉目前仍作为短期治疗药物在美国使用外，其他均因安全性问题被撤市；⑤酯酶抑制药，奥利司他（orlistat）是该类药物的代表，非中枢作用减肥药，其作用机制为抑制胰腺、胃肠道中的脂肪酶活性，减慢胃肠道中食物脂肪水解为氨基酸及单酸甘油酯的速度，从而减少膳食中脂肪吸收量（约30%），降低体内脂肪贮存从而减轻体重；⑥其他：如阿卡波糖、瘦素、睫状神经营养因子等；在传统中药中，具有减肥作用的药物有麻黄、山楂、大黄、黄芪、黄芩、防己、白术、泽泻、荆芥、郁金、猪苓等。其他还有几丁聚糖、甲壳质、仙人掌、硫酸软骨素等均被报道有减肥功效。

国内应用的原西布曲明产品为盐酸西布曲明口服制剂，商品名有曲美、澳曲轻、可秀、赛斯美、曲婷、浦秀、亭立、奥丽那、曲景、新芬美琳、希青、申之花、衡韵、苗乐、诺美亭等。曲美（Sibutramine）是具有独特双重作用机制的、由SDA（国家药品监督管理局）批准在中国上市的第一个减肥药物。2010年10月30日，国家食品药品监督管理局正式叫停曲美等15种含有西布曲明的减肥药。西布曲明作为中枢性减肥药，自上市以后，其安全性问题就受到关注。西布曲明的化学名为1-（4-氯苯基）-N，N-二甲基-a-（2-甲基丙基）环丁烷基甲胺，目前常以其盐酸盐-水合物形式药用，称为盐酸西布曲明。西布曲明体内代谢产物的主要作用机制是抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取，增加突触间隙去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的浓度，引起食欲中枢饱胀感增强，产热量增加；而对去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的释放无明显影响。研究还表明，西布曲明及其胺类活性代谢产物无明显抗胆碱、抗组胺和单胺氧化酶抑制作用。适用于运动及饮食控制仍不能减轻的肥胖症。

西布曲明的不良反应有心血管系统、消化系统、肾功能损害以及对性功能影响，还可导致皮疹、脱发等。我们重点讨论其引起的神经精神系统方面副作用。推测可能是与其抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取等中枢性作用有关。常见的神经系统不良反应有失眠、头痛、头昏、头晕和5-羟色胺综合征等，而减肥药引起精神障碍在国内外均有报道。有文献报道有2例患者因服用西布曲明所致精神障碍，其中1例有言语性幻听、被害妄想，予小剂量抗精神病药物及停药后症状缓解，1例以抑郁发作表现为主，停药后症状缓解。Taflinski等报道1例19岁女性，既往无精神疾病史，服用西布曲明10mg/d，8周后出现轻度焦虑、失眠、食欲下降、便秘和严重腹痛，停用西布曲明，尽管其他症状逐渐好转，但精神症状逐渐加重，表现为幻听、幻觉、思维紊乱。住院后给予抗精神病药物治疗4周后精神症状消失。Quiroz等报道10例女性服用西布曲明10~15mg/d，1~6个月出现与西布曲明相关或可能相关的精神症状，包括出现躁狂症、抑郁症等，且其中包括既往存在精神疾病史的患者，故作者认为西布曲明可能有诱发或激活精神疾病发作的作用。西布曲明对神经精神系统的影响与药物的剂量呈正相关性。

西布曲明类减肥药在临床应用时，应从小剂量开始，尽量避免长期或大量应用，既往有癫痫病史或精神疾病的患者应慎用，失眠严重者可适当服用镇静安眠药。一旦发现患者出现情绪低落、躁狂、焦虑、幻觉、妄想等症状，应立即停药，并给予适当的干预治疗，避免精神症状进一步加重。待患者精神症状好转后，予停用抗精神病药物，同时辅以心理健康教育，加强认知行为治疗，避免其再次使用减肥药物等不良减肥方式。

本例患者的确诊过程有点曲折，有如下几点经验值得借鉴。

第一，本例患者病程呈一定发作性，甚至未予抗精神病治疗可自行改善，与精神分裂症自然病程不太符合，其出现精神症状与使用减肥药西布曲明密切相关，故减肥药所致精神障碍诊断明确。

第二，本例患者有一定人格基础，在引导其对体型的正确认知及自觉停止使用减肥药方面，需加强疾病的健康教育及心理疏导，并适当家庭心理咨询，提高其依从性，改善其预后很重要。

第三，该例患者首诊时误诊原因如下：①家属对其病史不了解，临床医师对减肥药物的作用机制及副作用认识不足，没有意识到患者的精神症状可能与减肥药有关，故未进一步详细了解患者服用减肥药的具体情况；②患者入院后检查提示肝功能不全，没有进一步查询原因，忽略了为药源性的可能，忽略了细节；③患者在使用抗精神病药后出现体重增加等不良反应，影响患者依从性，从而停药，加之患者对形体的关注，再次使用减肥药，再次出现病情反复，很容易误导医师，认为是停药导致病情反复。

第四，对于精神障碍患者药物使用史采集很重要，尤其是对于比较注重体型的年轻女子，需高度警惕其使用减肥药物的可能，临床医师应予重视，避免误诊。