叶酸，维生素B₁₂，巨幼红细胞性贫血，精神障碍

患者男性，36岁。因“阵发性言行异常3天”于2009年8月3日入住精神科。病史由患者家属提供。可靠不详。

现病史：2009年7月31日患者无明显诱因突然出现阵发性言行异常，主要表现为胡言乱语，诉腹胀不适，胃里有气体上窜至肩、头等部位，是“鬼”附在他的身上，已去世的奶奶或其他鬼魂在他身上爬来爬去，并以“鬼”的语气说过去的事情，说要回阳间，要带他“走”等。行为反常，无故哭闹，手脚乱动，紧张害怕，自言自语。每次在持续几分钟的大喊大叫后症状减轻，似乎恢复正常，能以正常人的语气说话，但诉乏力、手足麻木。上述症状反复发作，无明显规律。家人认为患者中邪，按迷信做法给予患者针刺穴位、“刮痧”等，效果欠佳。为进一步治疗到某三甲医院精神科住院治疗。患者起病后有发热，体温波动于38℃左右，无咳嗽、咳痰、头痛、昏迷、抽搐、呕吐等。食欲、睡眠稍差，大小便正常。

既往史：2003年发现“贫血”，服用“补血口服液”。具体治疗不详。

个人史、家族史无特殊。

体格检查：体温38.0℃，脉搏96次/分，呼吸20次/分，血压140/80mmHg。神清，贫血貌，面色苍白，口唇、甲床发白，头发稀疏，皮肤呈蜡黄。胸前见多处直径1~2mm大小圆形皮下出血点，多处大小约1cm×1cm~4cm×4cm不规则皮肤瘀青，双手皮肤密集分布直径约2mm大小圆形色素沉着斑。心、肺、腹查体无明显异常。四肢肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

精神状况检查：神清，定向准，接触交谈欠佳，内心活动暴露欠佳。根据患者在病区的表现，可获悉附体妄想、被害妄想，如患者经常表现紧张、手足舞动、吐口水、以死去奶奶的语气说话，自语，说“我要走”等。症状缓解时，用正常语气说话，说有鬼从脚上爬到自己身上，鬼要走了，也要带他走。情感反应欠协调，生活需督促，自知力缺损。

辅助检查：入院后查血常规：白细胞计数11.2×10⁹/L↑，正常参考值（3.5~9.5）×10⁹/L；中性粒细胞绝对值7.5×10⁹/L↑，正常参考值（1.8~6.3）×10⁹/L），红细胞计数2.89×10¹²/L↓，正常参考值（3.8~5.1）×10⁹/L，血红蛋白浓度79g/L↓（正常参考值115~150g/L），红细胞比容26.5%↓（正常参考值35~45%）。血生化：尿酸476μmol/L↑（正常参考值90~420μmol/L），铁7.0μmol/L↓（正常参考值 11~30μmol/L），钾 3.5mmol/L（正常参考值 3.5~5.3mmol/L）。Hb 电泳（醋纤 pH8.6）（见 A2 区带稍浓染）；HbF（HPLC）（7.1000）；HbA2（HPLC）（6.2000）；红细胞脆性试验（弱阳性）。大、小便常规正常。甲状腺功能、铁蛋白定量、G-6-PD测定无明显异常。心电图“T波改变”。脑电图“轻度异常脑电图、脑电地形图”。胸片、腹部立位片、头颅CT未见明显异常。

入院诊断：躯体疾病所致精神障碍？β-地中海贫血？发热待查

诊疗过程：入院后予阿立哌唑2.5mg/日口服抗精神病治疗，同时予降温、抗炎等对症处理。住院第二天，患者出现幻视，称身边有穿着华丽金甲、五彩霞光缭绕、身形魁梧的天兵天将在旁保护他。有假性幻听，指着自己的胸口说“心里有个神仙在说话，声音传上大脑后再从我的嘴里说出来”。不识人、找不到病床，可疑意识蒙胧，约半小时缓解，缓解后能与陪护及家人言语沟通。急请血液科会诊后认为，患者红细胞渗透脆性轻度降低，HbA2轻度增高，提示患者为β-地中海贫血，但程度不严重，与患者的贫血程度及临床表现不符。同时，患者血清铁较低，不排除缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血的可能，建议行铁蛋白、叶酸及维生素B₁₂等检查。精神科上级医师查房，考虑患者病情特点如下：①青年男性，急性起病，发作性病程；②专科症状存在幻视、假性幻听、附体妄想、被害妄想、情感不协调、行为改变等；③临床体征及相关检查提示存在躯体疾病；④病史不详细，如患者贫血程度的演变过程不清楚，目前贫血程度不能完全用β-地中海贫血来解释，又由于经济等原因，家属拒绝进一步检查，故本患者贫血机制不明；⑤患者入院后反复低热，由于家属不配合不能做进一步的检查，发热原因不明。鉴于此，高度怀疑患者是因躯体疾病所致精神障碍。入院第6天患者体温仍不稳定，时有低热，精神症状仍明显，但家属强烈要求出院。出院诊断为“躯体疾病所致精神障碍？β地中海贫血；发热待查”。患者出院后服用阿立哌唑2.5mg/日，持续用药1个月后精神症状基本消失，能做一些简单的工作，后自行停药。

2011年9月底，患者再次出现精神异常，表现基本同前，于2011年10月3日第二次住院。当时查红细胞计数3.6×10¹²/L↓，血红蛋白浓度98g/L↓，红细胞比容30.9%↓，红细胞血红蛋白浓度317g/L↓。予“阿立哌唑5mg/日”治疗，症状好转，住院8天出院。出院后数天停药。

2012年5月初，患者第三次出现精神异常，并出现进食差、乏力、卧床多、走路不稳、时常摔倒现象，在当地精神病院住院1周效果欠佳，并出现骶尾部压疮，于2012年6月18日第三次住院。此次入院时生命体征正常，贫血貌，心、肺、腹检查未见异常，脑神经检查无异常，四肢肌力4级，左侧较右侧稍弱，肌张力低下，双上肢腱反射减退，双下肢腱反射活跃，指鼻试验阳性，病理征阴性。查血常规：红细胞计数2.21×10¹²/L↓，血红蛋白浓度63g/L↓，红细胞比容20.9%↓，红细胞平均体积及血红蛋白含量正常，网织红细胞计数13.5%，网织红细胞绝对值298.4×10⁹/L，未成熟网织红细胞计数35.2%；甲状腺功能正常；血维生素B12含量100pg/ml↓（正常参考值180~914pg/m）、叶酸3ng/ml（正常参考值2.34~17.56ng/ml）。骨髓检查：骨髓增生明显活跃，粒、红两系巨样变。请血液科再次会诊，考虑患者临床上以贫血、乏力、共济失调、精神异常为主要表现，血维生素B₁₂明显低于正常，骨髓检查提示细胞巨样变，最终诊断为“躯体疾病所致精神障碍；巨幼红细胞性贫血；轻型β-地中海贫血”。予补充叶酸、维生素B₁₂等对症治疗，同时服用小剂量阿立哌唑抗精神病治疗。患者精神症状逐渐改善，躯体情况逐渐平稳。住院11天，再次自动要求出院。

随访：出院后患者服药不规律，表现乏力、头晕。精神状态不稳定，有时疑心重、情绪易怒。生活和工作能力明显下降。

巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia）系由于叶酸或维生素B₁₂缺乏或某些影响核苷酸代谢的药物导致脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍及DNA复制速度减缓所致的贫血，可表现为全血细胞减少。

维生素B₁₂和叶酸是人体细胞核DNA合成所必需的物质，主要由食物中摄取。动物类食品，如肉、肝、肾、海产品及禽蛋等含维生素B₁₂较丰富，植物性食物一般不含维生素B₁₂。绿叶蔬菜、水果、谷类和动物内脏及人乳、牛乳中均可提供足够的叶酸。当机体缺乏维生素B₁₂和叶酸时，脱氧核糖核酸（DNA）合成减少，使红细胞的分裂和增殖时间延长，红细胞核发育落后于细胞质。因其细胞质的血红蛋白合成不受影响，致使红细胞的胞体变大，形成巨幼红细胞。由于红细胞生成速度变慢，且异形红细胞在骨髓中易遭受破坏，成熟红细胞寿命也较短，故引起营养性巨幼红细胞性贫血。巨幼红细胞性贫血多见于妊娠期妇女、儿童，具有地域聚集性特征，我国以山西、陕西、河南、山东较多见，多为叶酸缺乏，患病率可达5.3%。

巨幼细胞性贫血临床表现多样。①血液系统。起病缓慢，常有面色苍白、乏力、耐力下降、头昏、头晕、心悸等贫血症状。②消化系统。口腔黏膜、舌乳头萎缩，舌面呈“牛肉样舌”，可伴有舌痛。胃肠道黏膜萎缩可引起食欲不振、恶心、腹胀、腹泻或便秘。少数患者可出现轻度黄疸。③神经、精神症状。对称性远端肢体麻木、深感觉障碍；共济失调或步态不稳；味觉、嗅觉降低；锥体束征阳性、肌张力增高、腱反射亢进；视力下降、黑蒙征；重者可有大小便失禁。叶酸缺乏者有易怒、妄想等精神症状。维生素B₁₂缺乏者有抑郁、失眠、记忆下降、谵妄、幻觉、妄想甚至精神错乱、人格变态。上述几组症状在巨幼细胞贫血患者中可同时存在，也可单独发生。同时存在时其严重程度也可不一致。其症状特点常由轻到重，上述表现可互相转变或移行。

精神障碍的严重程度与贫血的轻重程度并不一定平行。精神症状发生的机制可能为叶酸与儿茶酚胺及5-羟色胺的合成有关，也可能与维生素B₁₂或叶酸不足导致脑部毛细血管功能失调、脑皮质缺血缺氧有关。近年来有研究报道，叶酸及维生素B₁₂的缺乏可能导致精神疾病，叶酸的缺乏常见于抑郁症，在老年人中可能与痴呆有关，补充维生素可能有助于精神障碍的改善。

本案例患者的症状和体征涉及到神经系统、血液系统，同时伴有明显的精神异常，临床上以贫血、乏力、共济失调、幻觉等为主要表现，实验室检查发现血维生素B₁₂明显低于正常，骨髓检查提示“粒、红两系巨样变”，予补充叶酸、维生素B₁₂等对症治疗后病情逐渐稳定，治疗有效。但是，因患者合并精神异常，往往会给治疗康复带来诸多不便，影响预后。

该例患者在第一次住院时便已经怀疑可能存在巨幼红细胞性贫血，建议行相关检查，但因患者及家属不合作，而未能进行。第二次住院时由于贫血情况不严重，只考虑了地中海贫血的可能，忽略了巨幼红细胞性贫血的诊断，直到第三次住院才予以确诊，延误了诊断治疗时间。

纵观三次住院，患者都是来去匆匆，治疗依从性差，出院后未遵医嘱定期复查及门诊维持治疗，致使病情反复发作加重。家属亦不重视，对疾病不了解，不配合医院的诊疗方案，也不能很好的督促患者坚持治疗，教训深刻。因此，对重复住院的患者，一直要仔细阅读既往的病史资料，做好患者及家属健康教育，其重要性不亚于治疗疾病本身，甚至比治疗疾病更重要。