多发性硬化，周围神经病变，浆细胞病变，精神异常，POEMS综合征

患者男性，48岁，因“凭空闻声，多疑，双下肢麻木伴无力半年”于2015年10月23日入精神科病房。患者妻子介绍病史。

现病史：患者于2015年4月中旬无明显诱因出现精神异常，主要表现为凭空听到有人讲话的声音，有时与该声音对话，受声音影响而多疑、愤怒、易激惹等，觉得别人在其脑子里安装了某种仪器控制他。感觉双下肢麻木、无力，阴茎勃起困难。曾在某精神病院住院，诊断“精神分裂症”，给予“利培酮4mg/d”治疗后精神症状好转，住院20天出院。出院后继续服用利培酮，仍觉双下肢麻木、乏力、头晕。有时乱语，脾气大，无故冲动骂人、砸东西等。家人为进一步求治遂送至综合医院精神科，门诊拟诊“精神障碍查因：器质性精神障碍？”收住院。患者病后无发热、头痛、昏迷、抽搐等。夜间睡眠差，有时整晚不睡，将家中的物品来回搬动。饮食较前减少，二便基本正常。

体格检查：T36.9℃，P78次/分，R 20次/分，BP98/65mmHg。颈部、腹股沟可触及多个肿大浅表淋巴结，质软，大小约1~3cm，表面光滑，触痛不明显。甲状腺无肿大。双侧乳房对称性肿大，挤压乳头时有少许清亮液体流出。心肺检查未见异常。腹稍胀，腹肌软，肝肋下1cm可触及，脾肋下3cm可触及，表面光滑，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常。神经系统检查：脑神经检查无异常，四肢末端感觉减退，双下肢肌力Ⅳ⁺级，四肢肌张力正常。阴茎勃起不能。

精神状况检查：意识清晰度下降，人物、地点定向欠准确，晚上明显。有时不认得人，不知道自己在哪里。存在片段的幻听、幻视。情绪不稳定，脾气大，易激惹，有时突然大喊大叫、乱骂人，情感反应欠协调。偶有冲动、打人行为，有摸索样动作。智力及记忆力下降，近记忆力下降明显，自知力缺乏。

入院诊断：器质性精神障碍查因。入院后口服奥氮平片2.5mg/晚控制精神症状、奥沙西泮7.5mg/晚改善睡眠等对症治疗。

辅助检查：①脑脊液检查：CSF压力180mmH₂O，蛋白130mg/L、常规（-）。②性激素6项：人促黄体生成素0.03mIU/ml↓（男性正常参考值：1.0~12.5mIU/ml），人促卵泡生成素0.36mIU/ml↓（男性正常参考值：1.0~12.1mIU/ml），雌二醇20.69pg/ml（男性正常参考值：<60pg/ml），睾酮 0.61ng/ml↓（男性正常参考值：2.8~12ng/ml），催乳素 126.78ng/ml↑（男性正常参考值：2.0~19.53ng/ml），孕酮0.49ng/ml（男性正常参考值：0.1~2.0ng/ml）。③血浆皮质醇：（4pm）7.56nmol/L，（12pm）159.45nmol/L，24小时尿皮质醇62.21mg/24hr。④生化：空腹血糖7.8mmol/L↑（正常参考值：3.9~6.1mmol/L）。⑤腹部B超：脾大，腹腔少量积液。⑥头颅MRI：双侧丘脑对称性低密度改变。⑦心电图：心前导联逆钟向转位。三大常规、肝功能、肾功能正常。

诊疗过程：神经内科会诊诊断为多发性硬化，内分泌科会诊考虑性激素异常可能与长期使用抗精神病药有关。对患者予糖皮质激素、神经营养和对症支持治疗，同时口服少量奥氮平片2.5mg/晚。住院25天后患者幻觉妄想等精神症状消失，10月30日转神经内科继续住院治疗好转后出院。神经内科出院诊断：多发性硬化；器质性精神障碍；高催乳素血症。

随访：出院后患者未遵医嘱接受治疗。出院一年后患者精神恍惚，出现幻觉，走路不稳。并出现明显腹水，肝脾肿大。后又再次到神经内科住院，经多学科联合会诊，最后诊断“POEMS综合征”，后治疗无效死亡。

尸检结果：脱髓鞘病变；浆细胞病变。

POEMS综合征是一种与浆细胞病有关的多系统病变，是一种罕见的克隆性浆细胞疾病，涉及全身多个系统的一系列病变。POEMS综合征的名称由其主要临床特点的首字母构成，即多发性神经病（polyneuropathy）、脏器肿大（organomegaly），内分泌病（endocrinopathy）、异常免疫球蛋白（M-protein）、皮肤改变（Skin changes）。1956年Grow首次报导了该病，1968年Fukase再次报导，1980年Bardwick提出了“POEMS综合征”的诊断。POEMS综合征病因未明，有学者认为其为自身免疫性疾病，它的发生与潜在的浆细胞恶性增生有关。浆细胞瘤、白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6与血管内皮生长因子（VEGF）水平增高可能是患者出现多系统损害的重要机制。Mylona认为，POEMS综合征与巨大淋巴结增生症、病毒尤其是人类疱疹病毒-8感染存在相关性，提示病毒感染可能是POEMS综合征合并巨大淋巴结增生症的原因之一。从临床角度看，POEMS综合征的症状和体征多样化，临床医生有时难鉴别，其主要临床表现如下。

1.周围神经损害（P）

以周围神经损害为首发症状者占所有病例的55.2%，早期表现为四肢手套、袜套样感觉障碍，后期有程度不等的肌肉萎缩，远端重于近端，肌力减退，腱反射减弱或消失，脑神经和自主神经很少受累。

2.M-蛋白（M）

患者可出现异常增高的单克隆免疫球蛋白，多为IgG k型。血清蛋白电泳可见M带，免疫固定电泳可发现单克隆γ球蛋白。

3.脏器肿大（O）

主要见于脾、肝和淋巴结，偶可见胰腺、心脏及肾脏肿大，11%~30%的POEM患者合并Castleman病。

4.内分泌障碍（E）

主要有糖尿病、勃起障碍、月经紊乱、甲状腺功能减退等，其中糖尿病及性腺功能减退最为常见。

5.皮肤改变（S）

最常见的皮肤病变为色素沉着，皮肤活检表现为表皮角化增加，基底细胞色素过度沉着，真皮纤维化、小血管扩张伴炎性细胞浸润。

6.其他表现

肢端水肿、骨破坏、腹水、贫血、视乳头水肿等可在周围神经损害的数月甚至数年前出现。因POEMS综合征患者多并发神经病变，活动强度明显降低，51.7%的患者可无自觉症状。

POEMS综合征误诊率高，并极易漏诊。临床上常常误诊为慢性格林巴利综合征、糖尿病周围神经病变、尿毒症性周围神经病变、多发性骨髓瘤、硬化性骨病、结缔组织病、布氏杆菌病、黑热病、肝豆状核变性、布-卡综合征、结核病、淋巴瘤、阿荻森病及内分泌疾病等。

2003年，Dispenzier等提出POEMS综合征的诊断标准，并在2007年对其进行了更新，包括2条强制性主要标准（多发性周围神经病变、单克隆浆细胞增生性疾病）、3条主要标准（硬化性骨病、Castleman病、血浆或血清VEGF水平升高）和6条次要标准（脏器增大、水负荷过多、内分泌失调、皮肤改变、视乳头水肿和血小板增多）。患者需完全符合2条强制性主要标准、至少1条主要标准和至少1条次要标准方可诊断POEMS综合征。2014年POEMS的诊断标准中还增加了一些常见体征和症状，如杵状指、体重减轻、多汗、肺动脉高压、限制性肺病、血栓性疾病、腹泻和维生素B₁₂降低等。我国学者周道斌等认为，不同实验室的VEGF测定值差异较大，正常值也不统一，因此现阶段的诊断标准仍以2003标准为主，但是要重点强调2007诊断标准中提出的POEMS综合征的特征性表现对于诊断的意义，这些特征性表现包括λ轻链型M蛋白、硬化性骨病、Castleman病和高水平的血清VEGF。

因此，临床医生在碰到原因不明的周围神经病变、腹水、脏器肿大和男性乳腺发育等时，应考虑POEMS综合征的可能性。当患者出现多发周围神经病变合并单克隆蛋白（特别是λ轻链）、血小板增多症、皮下水肿或视乳头水肿中的任一项时，均应进一步检查以排除POEMS综合征。重视M蛋白的筛查，包括血清和尿的免疫固定电泳，是确诊的关键。

POEMS综合征的治疗以综合治疗为主，包括化疗、放疗、手术、自体干细胞移植、血浆置换及支持治疗等。自体周围血干细胞移植术（PBSCT）近年来成为无器官功能损害的年轻患者的一线治疗手段。物理治疗是POEMS综合征患者治疗的重要组成部分，包括康复锻炼、踝部助力器的使用，以及防足下垂措施等。对于有内分泌功能异常的患者，应给予有效的激素（包括甲状腺素和糖皮质激素）替代治疗，马法兰联合地塞米松也有着较高的缓解率和很好的安全性，可以作为老年或其他不适合移植患者的治疗选择。部分难治且易复发的患者，可以尝试采用新药（包括沙利度胺、来那度胺或硼替佐米）治疗。单用糖皮质激素治疗易复发，且长期可能无效，环磷酰胺联合糖皮质激素治疗有一定效果。张晶等认为，环磷酰胺联合糖皮质激素治疗可使40%的患者得到明显的临床缓解，但由于样本量较小，其疗效有待进一步观察。神经病变不断恶化及其所致的进行性衰弱、肺炎、呼吸循环衰竭、肾功能衰竭等，是POEMS综合征患者的主要死因。

回顾本病例，该患者以精神及神经系统症状为首发症状，存在多发性周围神经病变、浅表淋巴结肿大、脾脏肿大、男性乳房发育、内分泌失调等表现，结合尸检结果提示脱髓鞘病变及浆细胞病变，根据POEMS综合征的诊断标准，已符合2条强制性主要标准、至少1条主要标准和至少1条次要标准，因此诊断POEMS综合征成立。但有三点值得思考。

第一，POEMS综合征合并精神障碍并不多见，既往文献很少报道。本例患者为何会有精神症状的表现呢？该患者尸检提示脱髓鞘病变，而脱髓鞘脑病病变主要在白质，白质病变以精神障碍和意识障碍为突出且常为首发症状，故考虑精神症状可能与神经系统损害有关。此外，患者有性腺及内分泌系统异常，精神障碍可能与这些异常相关。因此，该病精神障碍的出现可能是多个系统受损的结果。

第二，本例患者出现的内分泌障碍是POEMS综合征的症状之一，或是利培酮的药物不良反应？患者曾接受过利培酮治疗，入院时查体可见男性患者乳房发育、溢乳、勃起障碍，辅助检查性激素异常等内分泌障碍，不能排除利培酮的药物不良反应表现。尤其对于精神科医生而言，在惯性思维的影响下更倾向于考虑为药物的不良反应。因此，了解抗精神病药使用情况、性功能障碍出现的时间，更有助于本病的诊断与鉴别。

第三，多学科联络会诊在精神障碍诊断中至关重要。POEMS综合征涉及全身多个系统病变，多学科会诊提高疾病的诊断与识别，临床医生需要综合考虑患者临床表现，多思考，善总结，以整体角度来分析把握患者病情，积极完善相关检查，尽量减少误诊及漏诊。