低促性腺激素性性腺功能减退症，精神障碍

患者，男性，37岁。因“乱语、行为怪异4天”于2010年4月26日入精神科病房。患者母亲代诉病史。

现病史：患者4天前突然出现胡言乱语，东讲西讲，讲一些莫名其妙的话，有时问东答西，旁人无法与之正常沟通。行为怪异，无故大叫，常作鬼脸，嘟嘴巴，伸舌头。有时不认识人，不知道自己在哪里。病后无惊厥、二便失禁、昏迷等症状，无冲动行为或消极言行。饮食、睡眠可。一周前无明显诱因下出现发热，体温高达41.0℃，伴轻微咳嗽，无咳痰，无头痛、头晕、咽痛、腹痛、腹泻、尿频、尿痛等，在当地医院诊治，具体不详，次日体温下降至正常。

既往史：十几岁时曾因发育欠佳在当地某医院就诊，考虑“性腺发育不良”，具体诊治不详。

个人史：患者自小身体发育迟缓，至今第二性征未发育。小学毕业，考试常不及格。反应能力、理解力、言语表达能力及人际交往能力较同龄人稍差。

家族史无特殊。

体格检查：体温37.5℃，脉搏78次/分，呼吸20次/分，血压110/70mmHg，身高150cm，体重41kg。神志清楚，身材矮小，上部量<下部量，皮肤细白，长相女性化。头颅五官无畸形，气管居中，甲状腺未触及肿大，心、肺、腹检查未见明显异常，四肢关节活动好。第二性征未发育，声音尖细，胡须、腋毛及阴毛缺如。双侧乳房稍饱满，睾丸较小，阴茎如童年男孩，不能勃起。神经系统查：脑神经（-），肌力、肌张力正常，生理反射存在，病理反射未引出。

精神状况检查：神志清楚，接触欠佳，问话部分作答。引出幻听及幻视，凭空看见鬼，听见许多鬼与己对话。有被害妄想，在病房内大喊大叫，称到处不安全，有人要害他。远、近记忆力未见明显异常，一般常识差，逻辑推理、理解判断力稍差，计算能力差，两位数的加减法不能运算。情绪不稳，诉感到害怕，有恐惧感，情感反应不协调，有冲动攻击迹象，未见消极言行。不安心住院，有逃跑企图，自知力缺乏。

辅助检查：①血常规：白细胞计数12.4×10⁹/L↑，正常参考值（3.5~9.5）×10⁹/L）），中性粒细胞百分比59.0%（正常参考值40%~75%）。②电解质：钠128mmol/L↓（正常参考值137~147mmol/L），氯95mmol/L↓（正常参考值99~110mmol/L），余项基本在正常范围值。③甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸3.14pmol/L（正常参考值2.63~5.7pmol/L），游离甲状腺素7.39pmol/L（正常参考值9.01~19.05pmol/L），超敏促甲状腺激素5.88uIU/ml↑（正常参考值0.35~4.94uIU/ml）。④性激素：人促黄体生成素0.02mIU/ml↓（男性正常参考值1.0~12.5mIU/ml），人促卵泡生成素 0.36mIU/ml↓（男性正常参考值1.0~12.1mIU/ml），雌二醇 21.79pg/ml↓（男性正常参考值<60pg/ml），睾酮0.41ng/ml↓（正常参考值 2.8~12ng/ml），催乳素26.78ng/ml↑（男性正常参考值2.0~19.53ng/ml），孕酮0.47ng/ml（男性正常参考值0.1~2.0ng/ml）。⑤脑电图：中度异常脑电图，中度异常脑电地形图。⑥头颅CT：未见明显异常。⑦胸片：两肺纹理增粗，余未见明显异常。

入院诊断：精神发育迟滞伴发精神障碍？精神发育迟滞？性腺发育不良查因；低钠低氯血症。

诊疗过程：入院后患者精神症状明显，行为怪异、冲动，做鬼脸，有时不配合输液，咬输液管。予氟哌啶醇注射液肌内注射、富马酸喹硫平片口服抗精神病治疗，克林霉素、利巴韦林抗感染抗病毒对症治疗。遵神经内科会诊意见，予腰穿行脑脊液检查，脑脊液生化、常规及细菌学检查均无异常，压力180mmH₂O（正常参考值80~180mmH₂O）。神经内科不考虑脑炎。遵内分泌科会诊建议予查血浆皮质醇4pm 148.63nmol/L（正常参考值55.18~248.3nmol/L），12pm 160.26nmol/L↑（正常参考值63.4~129.6nmol/L），24小时尿皮质醇正常。染色体核型检查：正常男性核型，46XY。垂体MRI扫描未见占位征象。韦氏言语智商81、操作智商80、全量表智商80（平常智力90~109，边缘智力70~90，轻度智力缺陷50~69，中度智力缺陷35~49，重度智力缺陷20~34，极重度<20）。考虑到患者年龄37岁而身材矮小，男性第二性征未发育，性激素低于正常水平等，内分泌科诊断“低促性腺激素性性腺功能减退症”。

结合临床、辅助检查及会诊意见等，最后诊断：低促性腺激素性性腺功能减退症伴发精神障碍；低促性腺激素性性腺功能减退症；低钠低氯血症；上呼吸道感染。按内分泌科建议补充雄性激素甲睾酮片（10mg，口服，1/日）治疗。治疗1月患者幻听、被害妄想等精神症状逐渐消失。但患者情绪稍低落，闷闷不乐，向心理咨询师倾诉：因为自己常常被人嘲笑是个小男人，娶不到老婆，另外觉得自己没有能力，不能为家里挣钱，常常感到压力很大，想得很多，“声音”就出现了。心理咨询师及时给予疏导，并行心理咨询。住院64天患者病情明显好转稳定出院。

随访：出院后随访2年，患者未再复查性腺激素水平，亦未予促性腺激素相关治疗。断续使用抗精神病药富马酸喹硫平片，病情反复2次，均表现为幻觉妄想等精神病性症状，于当地精神病院治疗后好转。2年半后随访失去联系。

低促性腺激素性性腺功能减退症（hypogonadotropic hypogonadism，HH）是一种由于先天性或获得性等多种病因导致下丘脑异常，下丘脑-垂体分泌生成促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）和（或）垂体生成黄体生成素（LH）和（或）促卵泡刺激素（FSH）不足，阻碍正常的睾丸/卵巢分泌功能的一类疾病。男女均可发病，男性更多见，男∶女发病率≈5∶1。HH按病因将其分为特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）及获得性低促性腺激素性性腺功能减退症（Acquired hypogonadotropichypogonadism，AHH）。

关于HH的发病机制，有研究发现，目前已知约20余种基因突变可导致HH，并且不断有HH新的致病基因被发现，尽管如此，目前仍有大约60%的HH患者找不到已知的基因突变，预示着日后将还会不断有HH新致病基因陆续被发现。同时发现很少一部分患者存在双基因或多基因突变，因此有学者提出新的IHH的致病机制：IHH的发生，归因于多个微效基因的共同作用。胚胎学研究表明，分泌神经元细胞起源自外胚层的嗅基板，经过鼻区、筛板及前脑三个区域，最终于发育早期移行至下丘脑，且该神经元细胞与嗅细胞共同进行迁移且遵循同一途径。如在此期发生迁移异常或发育异常，则可能导致下丘脑分泌异常和或嗅觉异常。

IHH是较常见先天性遗传性疾病，因GnRH合成、分泌或作用缺陷，或GnRH神经元迁移异常导致垂体促性腺激素即黄体生成素和卵泡刺激素分泌不足，出现以青春期发育部分或完全缺失。近年来随着分子技术的发展，部分IHH通过基因检测得到确诊，故近期有学者建议改用“先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）”来命名。临床上根据患者是否伴有嗅觉障碍，分为伴有嗅觉障碍的Kallmann综合征和嗅觉正常的IHH。女性患者则表现为内、外生殖器发育不良，青春期时无乳房发育，原发性闭经，无腋毛、阴毛生长。

本病在儿童期诊断较困难，一般男性18岁、女性14岁，伴有性腺发育延迟，且找不到明确病因者，拟诊本病。本诊断的主要依据包括：①典型临床表现，性腺发育不良，第二性征缺乏或嗅觉减退，可伴先天畸形如兔唇；②血FSH、LH及性激素水平低，LH脉冲分显示无分泌脉冲或脉冲频率减弱，脉冲幅度降低；③GnRH兴奋试验反应延迟，HCG兴奋试验血睾酮或雌激素升高；④垂体MRI未见颅内器质性占位病变；⑤染色体核型正常。

有关HH直接导致精神病性症状的报道少见，但有文献报道低睾酮水平的男性患者比睾酮正常水平的男性患者更易患抑郁症。也有文献报道，IHH组和对照组相比较，在自我价值、社交自信、外形自信、体能自信及自卑水平均高于对照组，因此推测低睾酮水平的男性患者，由于性征的缺乏产生一系列心理问题。另外，DeKosky等研究发现性激素通过抑制脑内乙酰胆碱水平，从而影响认知功能，轻度认知功能障碍患者海马和大脑皮质胆碱乙酰转移酶的活性较正常对照显著增高。国内有研究发现，认知功能的减退与雌激素、雄激素水平的下降有关，不论男女，认知功能正常组睾酮和雌二醇水平均高于轻度认知功能障碍组。患者在18岁之前也表现智力较同龄人稍低下，个人生活能力低下等，韦氏智力测试总量表分80分，提示患者为边缘智商，因此推测该患者精神症状发生可能与长期睾酮和雌二醇水平低下影响认知功能及精神发育较迟滞有关。

诊断IHH，一般要求男性年龄超过18岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平低（≤3.47nmol/L）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”。对IHH的诊断，要求充分考虑年龄、第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素，使得诊断的可靠性明显增加。

治疗上，本病主要由于下丘脑-垂体功能障碍，使得GnRH和（或）Gn缺乏，导致性腺功能低下及发育不全，而垂体其他功能正常。因此，在治疗上首要目的在于维持体内正常性激素水平，促进性腺发育，其次是促进或恢复患者的性功能和生育功能。目前主要的治疗措施为替代治疗。目前针对HH男性患者的治疗主要包括：①外源性补充雄激素以维持男性第二性征及性功能；②对于有生育需求的HH患者，可予促性腺激素释放激素或黄体生成素及卵泡刺激素替代治疗，帮助患者建立或恢复生育功能。目前对于高度怀疑IHH的儿童，是否需要治疗，如何治疗等问题，还没有达成共识，尚需更多的循证医学证据。但2015年国内IHH专家共识中指出，对于出现IHH临床表现的儿童期患者，可间断短期小剂量雄激素治疗，可使阴茎发育接近同龄人。

患者以幻觉和妄想症状到精神科首诊，检查发现身材矮小，第二性征未发育，生殖器幼稚，智力稍低于同龄人，应该考虑到患者的遗传、发育问题。实验室检查发现，患者的人促黄体生成素、人促卵泡生成素、雌二醇、睾酮降低，催乳素稍高，促甲状腺激素未见明显减低，垂体MRI、染色体核型正常，诊断特发性低促性腺激素性性腺功能减退症成立，但其精神症状是否与该病有关尚不能完全明确，更不能完全排除智力受损后出现精神异常的可能性。