代谢性疾病，精神发育迟滞，4-羟基丁酸尿症

患儿，男，3岁8个月，因“运动、言语发育迟缓伴行为冲动2年余”于2008年3月4日入院。母亲代述病史，基本可靠。

现病史：患儿大约1岁开始，父母发现其发育越来越落后于同龄儿，15个月才能有意识地叫“爸”“妈”，同时开始学走路，但过程不顺畅，如今天能走十几步，而明天却又不能。1岁半之后差距越发明显，与同龄孩子比较，生长发育较差，如手指的精细活动、身体的平衡感较差，拿不稳东西，易摔，行走中易摔跤，经常不自主地眼睛向上斜视及摇头。语言发育迟缓，3岁多仍不能讲完整的句子，只会叫“妈妈”，或乱喊叫。很少喊爸爸。2岁时开始，患儿冲动易怒，经常发脾气，喜砸家中物品，或藏东西，多动，能听懂大人的命令，但不听指挥，带教困难。2006年曾在广西区内某三甲医院及北京大学第一附院就诊，当时尿氨基酸有机酸分析检查发现尿4-羟基丁酸显著增高，达15.1μmol/L↑（正常参考值为0），乳酸6.6mmol/L↑（正常参考值0.5~1.7mmol/L），丙酮酸231mmol/L↑（正常参考值0.03~0.1mmol/L），诊断为“4-羟基丁酸尿症”，目前仍在服用“左旋肉碱”、“γ-氨酪酸”、“维康福”等治疗。为控制患儿的多动、冲动行为，家人带患儿入住精神科病区，近来无高热、惊厥、昏迷等症状，饮食、睡眠可，二便正常。

既往史及个人史：母孕早期时有先兆流产，住院保胎治疗3个月，后期有胎盘水肿。患儿为足月顺产，产时Apgar评分为10分，患儿生后有黄疸，医院予以对症处理后好转，具体不详。1岁以前发育基本与同龄儿无太大差别。2个月会笑，4个月会抬头，7个月会坐，9个月长4颗门牙。2006年外院检查发现“右颞部蛛网膜囊肿”、“G-6-PD缺乏症”。2007年在北京大学第一附院行“蛛网膜囊肿引流术”治疗（具体不详），后复诊病情基本稳定。父母非近亲结婚，家族史阴性。

体格检查：体温37℃，脉搏94次/分，呼吸20次/分，身高90cm，体重16Kg。神志清楚，头颅较正常同龄儿童大，头围53cm，呈倒三角形状，心肺腹检查未见明显异常。步态蹒跚，四肢肌张力稍减低，多动，动作不协调，精细动作欠佳，指鼻试验阳性，轮替运动不配合，脑膜刺激征及病理反射征均为阴性。

精神状况检查：神清，由于患儿语言障碍，不会说出字或词，仅偶尔叫“妈妈”一词，故无法进行有效交谈，患儿对周围事物及环境变化较敏感。患儿入院后表现注意力不集中，多动，无目的东搞西搞，不听指挥，不能延迟满足，稍不顺心便行为冲动，经常发脾气、砸东西，难以管教。

入院诊断：代谢性疾病所致精神发育迟滞；4-羟基丁酸尿症。

入院后查脑电图：患儿于药物诱发睡眠中描记，各导联以低-高波幅1.5-5次/秒慢波、波率极低快波为背景脑波，呈广泛性出现，有时呈持续阵发性出现，额区波幅偏高，双侧同步、对称，以低-高波幅为主。印象：儿童异常脑电图。由于患儿害怕抽血，不配合护士抽血，家属不愿强制，故未能抽血进行相关化验。治疗上予少量利他林改善行为，并遵儿科会诊意见继续自备药物左旋肉碱、γ-氨酪酸、维康福口服。并予以家庭治疗等心理干预及相关特殊训练的家庭指导。住院23天，家人认为冲动行为改善，自动办理出院手续。

随访：半年及1年后电话随访，家人反映患儿出院后到训练班进行特殊训练，言语及运动功能较前有所改善，但实验室相关检查及影像学检查未复查。

4-羟基丁酸尿症（又称琥珀酸半醛脱氢酶缺陷病）是由于琥珀酸半醛脱氢酶（succinic semialdehyde dehydrogenase，SSADH）缺陷导致的一种罕见的遗传性代谢病，是儿童γ-氨基丁酸（GABA）代谢疾病常见的一种，40%的病例存在父母近亲婚配现象。1981年由Jakobs首次报告，为一种罕见的常染色体隐性遗传病，自1981年首次报道至2011年全世界报道逾450例。

正常生理状态下，脑内主要的抑制性神经递质GABA，在GABA转氨酶作用下降解成琥珀酸半醛，然后经SSADH催化进一步代谢形成琥珀酸进入三羧酸循环。当SSADH活性下降，琥珀酸半醛则通过琥珀酸半醛还原酶生成4-羟基丁酸（GHB），造成GHB在尿液、血清、脑脊液中大量蓄积。而过量的GHB对神经系统产生毒性作用，主要影响GABA、多巴胺、血清素、乙酰胆碱等多个神经递质系统。目前认为GHB和GABA均参与4-羟基丁酸尿症的病理过程，发病机制涉及胶质细胞神经末梢的谷氨酸-谷氨酰胺循环的失衡。

该病多见于婴幼儿期，平均发病年龄为11个月。病程多为缓慢进展，仅有极少数患儿为早期、急性起病，表现为抽搐、舞蹈症、肌阵挛、视神经萎缩和张力失常等，进行性加重，在婴儿期即死亡。本病常见临床表现为：①运动发育落后；②语言功能障碍，为本病非常突出的表现；③肌张力低下；④轻度至中度智力低下；⑤惊厥，约50%患者存在癫痫表现，最常见为强直阵挛发作，其次为非典型失神发作和肌阵挛发作，脑电图可有背景活动减慢及痫样放电；⑥反射减弱或消失；⑦共济失调；⑧行为问题，如孤独症样表现，年长儿往往存在焦虑、幻觉；⑨运动过度；⑩新生儿期问题，约13%患儿存在早产、吸吮无力、呼吸困难等问题。

本病基因型和表型的关联性不强，诊断依赖特殊检查。通过尿气相色谱质谱法（Gas chromatography-Mass spectrometry，GC-MS）分析鉴定患儿尿液中的异常成分来诊断该病已经成为国际上公认的方法之一。但GHB是极不稳定的化合物，常规总离子GC/MS可能出现假阴性结果，故应进行多次尿液GC/MS分析或加用选择离子监控（SIM）质谱筛查提高诊断率。本症患儿在胎儿期时，其羊水中的羟基丁酸就有增高，目前已经有对本病进行产前诊断的研究报道，故对于有家族史的高危胎儿可以通过检测羊水细胞和绒毛膜的SSADH活性及羊水的GHB含量进行产前诊断。基因突变检测可进一步确诊。

治疗上，本病缺乏特效药物治疗，以对症及支持治疗为主。如合并癫痫发作，可根据发作类型选择抗癫痫药物治疗。氨基己酸作为一种不可逆的GABA转氨酶抑制剂，已广泛地应用于本病的治疗，可降低脑脊液中GHB，从而改善共济失调和行为异常等症状，但仅部分病例有效，少数患儿服用后可诱发癫痫，故慎用。右美沙芬通过与兴奋性氨基酸结合点相结合起到保护神经的作用，临床效果尚不明确。惊厥的治疗可选卡马西平、拉莫三嗪等，由于丙戊酸有可能抑制残余酶的活性而禁忌使用。本病多进展缓慢，或为静止性脑病，大部分患者病情随年龄增长，语言、步态有所改善，但10%患者病情进展，出现锥体外系表现，如肌张力不全、舞蹈、手足徐动、肌阵挛等。成年患者主要表现突出的语言与精神问题如焦虑、注意力不集中、视听幻觉等。

本案例患儿既往存在右颞部蛛网膜囊肿，国内外也均有报道由颅内蛛网膜囊肿引起相关的精神障碍的案例，并以额、颞叶的蛛网膜囊肿多见。何伋曾报道16例以精神症状为主征的颅内蛛网膜囊肿患者，手术前均在精神病院诊断治疗，但效果欠佳，手术后停服精神科类药物，病情稳定。黄建飞亦报道1例26岁男性，曾诊断精神分裂症，服药效果欠佳后行头颅MRI发现左颞极蛛网膜囊肿，手术治疗后精神症状消失，可见蛛网膜囊肿可引起精神障碍。但是，本患者已行蛛网膜囊肿引流术治疗，术后复诊病情稳定，可是出现的冲动行为并未随之改善，故考虑精神症状与蛛网膜囊肿关系不大。G-6-PD缺乏症是最常见的红细胞酶病，本病为X连锁不完全显性遗传疾病，可以引起新生儿高胆红素血症、蚕豆病、先天性非球形红细胞溶血性贫血和急性溶血性贫血等。一般引起精神症状罕见，故精神症状和该病关系不大。

4-羟基丁酸尿症是有机酸尿症中较少见的一种，突出的特点为神经系统症状，特别是智力、运动发育落后，病程进展相对缓慢，缺乏代谢性疾病常见的代谢紊乱表现，如代谢性酸中毒、高氨血症、低血糖、心力衰竭和呕吐等。

本案例患儿以言语、运动、智力发育落后伴有行为冲动为主要症状就诊，体查有肌张力低下，共济失调等体征，EEG检查脑电活动异常，均提示神经系统疾病，但以上表现缺乏特异性，故临床难以确诊。外院经尿液GC-MS检查发现大量的GHB等物质，才得以确定4-羟基丁酸尿症诊断。这提示我们：对于原因不明的神经系统异常且存在精神发育迟滞、行为异常及活动过度的患儿，及时进行尿液GC-MS检查，有可能为发现某些少见的遗传性代谢病提供线索。

该例患儿临床特征与脑性瘫痪及脆性X染色体综合征相似，容易误诊。精神发育迟滞所致的精神障碍在精神心理科常见，通过本案例提示我们，在诊疗过程中除了作出精神发育迟滞的诊断外，还应积极完善检查，查找病因，警惕4-羟基丁酸尿症等遗传代谢性疾病所致精神发育迟滞。