Graves病，甲状腺功能亢进危象，自身免疫性甲状腺脑病，精神障碍

患者男性，28岁，因“多食、心悸、消瘦2年，行为异常1天”于2012年6月15日入精神科病房。患者和患者母亲共述病史。

现病史：患者于2010年6月初开始出现多食，进食量较前明显增多，但身体日渐消瘦，并时感心悸，伴脾气大，曾到某院内分泌科就诊，诊断“甲状腺功能亢进”，给予“甲巯咪唑片15mg口服2/日”。因服药不规律，病情时好时坏。2012年6月14日，患者和家人吵架，情绪激动，哭泣，后出现乏力，大部分时间卧床，不愿意就医。6月15日凌晨一时许，患者多次腹泻，解黄色水样泡沫便，至入院前已解8次大便，同时出现行为异常，表现为目光呆滞，缄默不语，家人问话不答，大便后个人生活不能自理，有时脱光衣服在房间里走来走去，不吃饭。家人见其异常，曾强制送其至某三级医院急诊科就诊，但因患者治疗不配合，管理困难，被拒绝收住院。后辗转送至另一医院急诊科，当时体温40.3℃，予柴胡注射液2ml肌内注射等退热、补液对症处理。患者在输液过程中情绪激动、大喊大叫，扯掉输液针头，医护人员及家属阻拦过程中被其殴打或踢倒，不听劝阻。值班医生经与家属协商，签署知情同意书，并请示医务科同意后，于6月15日13：00时收入精神科。患者患病以来饮食差，无抽搐、昏迷、呕吐等病史。

体格检查：体温40.2℃，脉搏120次/分，呼吸28次/分，血压140/70mmHg。神志模糊，烦躁不安，呼吸急促，急性病容，消瘦，全身皮肤干燥。眼球轻度突出，甲状腺Ⅱ度肿大，质中，表面光滑，未触及结节，上叶可触及震颤，可闻及血管杂音。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心率120次/分，律齐，第一心音亢进，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，肝、脾未触及，双下肢无水肿。四肢肌张力及腱反射正常，病理反射未引出，肌力及其他检查不合作。

精神状况检查：意识模糊，朦胧状态，反应差，接触交谈不合作，自语乱语，问话不答。有幻视，诉看见很多苍蝇到处飞来飞去。情绪易激惹，行为紊乱，在房间里走来走去，双手在空中乱抓，表现出摸索样动作，不配合治疗，不听劝阻，有时冲动伤人，无自伤、自杀行为，自知力缺损。

辅助检查：①血常规：白细胞计数11.5×10⁹/L↑，正常参考值：（3.5~9.5）×10⁹/L。②生化：钠134mmol/L↓（正常参考值：137~147mmol/L），随机葡萄糖：11.9mmol/L↑（正常参考值：3.9~6.1mmol/L），尿酸454μmol/L↑（正常参考值：90~420μmol/L）。③抗人甲状腺球蛋白抗体309.46IU/ml↑（正常参考值：1~150IU/ml），抗甲状腺过氧化物酶抗体>1000IU/ml↑（正常参考值：0~12IU/ml），游离三碘甲状腺原氨酸20.20pmol/L↑（正常参考值：2.63~5.7pmol/L）、游离甲状腺素42.78pmol/L↑（正常参考值：9.01~19.05pmol/L），超敏促甲状腺激素0.01uIU/ml↓（正常参考值：0.35~4.94uIU/ml），三碘甲状腺原氨酸2.86ng/ml↑（正常参考值：0.69~2.15ng/ml），总甲状腺素 1268.00ng/ml↑（正常参考值：0.69~2.15ng/ml）。④血浆皮质醇 494.27nmol/L（8am）、163.60nmol/L（12pm）、407.18nmol/L（4pm）↑。⑤心电图：窦性心动过速，心前导联逆钟向转位，P-R间期稍缩短。⑥甲状腺彩超：弥漫性甲状腺肿，甲状腺内血流信号较丰富，双侧甲状腺上动脉流速增快，双侧颈部未见肿大淋巴结。⑦脑电图：中度异常。⑧血沉、甲状旁腺激素、脑脊液、心脏彩超、胸片、头颅MRI、腹部彩超未见异常。

入院诊断：甲状腺功能亢进所致精神障碍；毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）；甲状腺危象。

诊疗过程：入院后予告病重、持续心电监护、中心吸氧、维持生命征平稳、补液等处理，同时予物理降温、肌内注射复方氨林巴比妥退热。患者烦躁不安、不配合治疗，予保护性约束、留置导尿管，临时肌内注射氯丙嗪25mg后患者安静入睡。后急请内分泌科会诊，诊断考虑：毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）；甲状腺功能亢进危象。建议：①因患者不配合服药，给予留置胃管，鼻饲丙硫氧嘧啶，首剂600mg，继之每8小时200mg，2天后渐减量；②使用丙硫氧嘧啶1小时后，予复方碘溶液首剂30滴，继之每8小时5滴，1天后减量，3天后停用；③美托洛尔首剂100mg，继之每6小时50mg，2天后渐减量；④静脉滴注氢化可的松，每6小时100mg，3天后渐减量，7天后停药；⑤普奈洛尔首剂40mg，继之每6小时20mg，2天后渐减量；⑥同时给予营养心肌、抑酸护胃、维持水及电解质平衡等治疗。执行内分泌科会诊意见，鼻饲以上药物，并视病情临时肌内注射小剂量抗精神病药物（如氟哌啶醇注射液2.5mg）控制精神症状。治疗至6月25日，患者病情缓解，体温恢复正常，精神症状消失，停用抗精神病药，并转至内分泌科予¹³¹I治疗至7月26日出院。

最后诊断：甲状腺功能亢进所致精神障碍；毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）；甲状腺危象。

随访：患者出院1年后病情稳定，复查甲状腺功能正常，已停用抗甲状腺药物。出院后一直未再使用抗精神病药物。

本例患者甲状腺功能亢进病程两年，急起精神异常，虽诊断为“毒性弥漫性甲状腺肿、甲状腺功能亢进危象”但因管理困难而住精神科，这要求精神科医务人员对甲状腺功能亢进相关疾病有较全面的了解，尤其是本例患者为毒性弥漫性甲状腺肿和甲状腺功能亢进危象患者，诊疗难度更大。

首先是对毒性弥漫性甲状腺肿的认识。

毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）是一种自身免疫性疾病。1835年，Graves首次报告了该病。多数研究指出Graves病的病因主要是在多基因遗传基础上，未确定的外因（如精神刺激）等应激因素而诱发自体免疫反应所致。本病患者B淋巴细胞产生抗体，其中一些可以与甲状腺滤泡细胞上的促甲状腺激素（TSH）受体结合并使受体活化，刺激甲状腺的增长并产生过多的甲状腺激素。此时，甲状腺滤泡细胞的TSH受体为抗体结合的位点，抗体与其结合后，能模拟TSH的功能，刺激甲状腺产生过多的甲状腺激素。但是Graves病导致人体免疫失衡的分子机制尚不清楚，临床治疗缺少有效的免疫干预手段。最近有研究发现DC亚型浆细胞极化偏移引起分泌IFN-alpha增加，导致免疫调节细胞（Treg细胞）发生凋亡，提示DC亚型浆细胞诱导的Treg细胞凋亡是导致Graves病免疫失衡的重要机制之一。

Graves病临床主要表现为累及包括甲状腺在内的多系统的综合征群，包括：①高代谢症群：怕热、多汗，皮肤、手掌、面、颈、腋下皮肤红润多汗。②弥漫性甲状腺肿：多数患者以甲状腺肿大为主诉，呈弥漫性肿大，质地中等（病史较久或食用含碘食物较多者可坚韧），无压痛。甲状腺上下极可以触及震颤，闻及血管杂音。③特征性皮损和甲状腺肢端病：少数患者有典型对称性黏液性水肿，与皮肤自身免疫性损害有关，多见于小腿胫前下段，初起时呈暗紫红色皮损，皮肤粗厚，以后呈片状或结节状叠起，最后呈树皮状，可继发感染和色素沉着。④突眼征：一类为单纯性突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关；另一类为浸润性突眼，也称为Graves眼病（Graves ophthalmopathy，GO）。近年来称为Graves眶病（Graves orbitopathy，GO）。病因与眶周组织的自身免疫炎症反应有关。单纯性突眼包括下述表现：①轻度突眼：突眼度不超过18mm；②Stellwag征：瞬目减少，炯炯发亮；③上睑挛缩，睑裂增宽；④von Graefe征：双眼向下看时，由于上眼睑不能随眼球下落，出现白色巩膜；⑤Joffroy征：眼球向上看时，前额皮肤不能皱起；⑥Mobius征：双眼看近物时，眼球辐辏不良。这些体征与甲状腺毒症导致的交感神经兴奋性增高有关。根据《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症》，Graves病的诊断标准如下：①临床甲状腺功能亢进症状和体征；②甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超证实），少数病例可以无甲状腺肿大；③血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；④眼球突出和其他浸润性眼征；⑤胫前黏液性水肿；⑥甲状腺TSH受体抗体（TRAb或TSAb）阳性。以上标准中，①②③项为诊断必备条件，④⑤⑥项为诊断辅助条件。临床也存在Graves病引起的亚临床甲状腺功能亢进。

目前尚无有效针对病因和发病机制的根治方案，对症治疗主要是控制高代谢症状，促进器官特异性自身免疫的消退。常用的治疗方法有三种：抗甲状腺药物、放射性同位素碘和手术治疗，尤其以前两者更为常用。对治疗方案的选择取决于患病的不同时期和严重程度、患者所处的特殊时期和医生的经验。

其次是对甲状腺危象的了解。

甲状腺危象表现为甲状腺功能亢进症状的急骤加重和恶化，多发生于较重甲状腺功能亢进未予治疗或治疗不充分的患者。常见诱因有感染、手术、创伤、精神刺激等。甲状腺危象的发病机制主要与血中FT₄增加、机体对甲状腺激素适应能力减低等因素有关。其临床表现包括：高热或过高热，体温常在39℃以上，大汗，心动过速（140次/分以上），烦躁、焦虑不安、恶心、呕吐、腹泻，少见片断的幻听及恐怖性的幻视、谵妄，严重患者可有心律失常，心力衰竭，休克及昏迷。甲状腺危象的诊断主要靠临床表现综合判断。甲状腺危象的死亡率为20%以上，常死于休克、心力衰竭，为及时抢救患者，临床提出危象前期或先兆危象的诊断。先兆危象是指：①体温在38~39℃；②心率在120~159次/分，也可有心律不齐；③食欲不振，恶心，大便次数增多，多汗；④焦虑、烦躁不安，危象预感。临床高度疑似本症及有危象前兆者应按甲状腺危象处理。

治疗上首先是去除诱因。注意保证足够热量及液体补充，每日补充液体3000~6000ml。高热者积极降温，必要时进行人工冬眠。有心力衰竭者使用洋地黄及利尿剂。优先使用丙硫氧嘧啶，因为该药可以阻断外周组织中T₄向具有生物活性的T₃转换。首剂600mg口服或经胃管注入，继之200mg，每8小时一次；或甲巯咪唑首剂60mg口服，继之20mg，每8小时一次。使用抗甲状腺药物1小时后使用碘剂，复方碘溶液（Lugol液）5滴，每6小时一次，或碘化钠1.0g，溶于500ml液体中静点，第一个24小时可用1~3g。糖皮质激素如地塞米松，2mg，每6~8小时静脉滴注一次，或氢化可的松50~100mg，每6~8小时静脉滴注一次。无心力衰竭者或者心脏泵衰竭被控制后可使用普萘洛尔20~40mg，每6小时一次，有心脏泵衰竭者禁用。经上述治疗有效者病情在1~2天内明显改善，一周内恢复，此后碘剂和糖皮质激素逐渐减量，直至停药。在上述常规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。一般治疗后1~2天内好转，1周内恢复，故前3天是抢救的关键时刻，早期诊断及时治疗非常重要。

再就是对甲状腺功能亢进所致精神障碍的了解。

该病可能是由于甲状腺功能亢进相关的神经系统受损所致，称为自身免疫性甲状腺疾病相关脑病。自身免疫性甲状腺病发生神经系统损害的确切机制尚不清楚，目前公认与自身免疫相关，可能是免疫复合物沉积于血管壁导致血管炎，从而造成脑灌注不足引起。Nolte等已经通过尸体解剖证实了此类患者血管壁的淋巴细胞浸润。自身免疫性甲状腺疾病相关脑病缺乏特异诊断标准，基于排除诊断基础上的诊断依据：①神经系统受累表现，如不能解释的肌阵挛发作、局灶神经功能缺失或精神异常等；②头颅影像学正常；③脑电图异常；④脑脊液、血清甲状腺球蛋白抗体阳性；⑤脑脊液蛋白增高；⑥对激素治疗敏感（后五项需满足3项以上）。诊断自身免疫性甲状腺相关脑病，还需排除颅内感染、代谢性、中毒性脑病、急性散播性脑脊髓炎等。

本病例两年前已确诊甲状腺功能亢进，予甲巯咪唑治疗，但患者服药不规律，甲状腺功能亢进治疗效果一直欠佳，后自行停服抗甲状腺药物，与家人争吵情绪激动诱发甲状腺功能亢进危象的发生。具有以下临床特征：高热，腹泻，心率增快，意识蒙胧伴有精神运动性兴奋，甲状腺肿大，TT₃、TT₄增高，TSH降低，据此诊断：躯体疾病所致精神障碍、甲状腺危象成立。甲状腺危象较少出现（如兴奋、烦躁，意识障碍及幻觉等）精神症状。但是该患者出现幻视、谵妄、不协调性精神运动性兴奋、摸索样动作，辅助检查发现抗甲状腺球蛋白抗体升高，虽然脑脊液和头颅MRI正常，仍不能排除合并自身免疫性甲状腺疾病相关脑病，治疗上可运用抗甲状腺药物及激素联合治疗。本例经抗甲状腺药物后甲状腺危象得到控制，血甲状腺激素明显下降后意识逐渐清晰，精神症状缓解。提示临床医生对于高热伴精神症状、有甲状腺功能亢进病史患者，要想到甲状腺功能亢进危象及自身免疫性甲状腺脑病的可能，注意与中枢神经系统感染进行鉴别，以免漏诊和误诊。

此外，该患者既有严重的躯体疾病，又有明显的精神异常，而且精神异常严重影响到患者对治疗的依从性，影响安全管理。从医疗管理角度看，精神科收治该类患者有很多需要协调解决的问题：一是要积极地与家属沟通，取得家属支持与理解；二是不同学科之间的联络会诊对此例患者的救治至关重要；三是要向医疗管理部门汇报请示，获批后方能收入精神科病房。