H先生，67岁，既往务农。因“近2年反复出现情绪低落、没有兴趣、烦躁不安、失眠厌食，最近1个月再次复发”就诊。

H先生是一个典型的广东阿伯，大半辈 子都在田间劳作，农闲时做一些小生意，把独女供到大学毕业。随着年龄增大，加之村里的田地被征用，分到手一笔不菲的征地款，H先生决定和老伴一起到深圳的女儿家居住。然而原本打算享享清福的H先生，发现生活并不是事事如意。首先是语 言问题，H先生广东粤语勉强可以讲讲，但是普通话是一窍不通。偏偏女儿所住小区基本是“外地人”，大家交流都是普通话，H先生感觉出门像变成了哑巴，甚至跟女婿交流有时也要借助女儿的翻译。其次，在农村生活了大半辈子的H先生，过惯了节俭的生活，到了深圳总抱怨柴米油盐样样都贵。这些都让往日隔三差五就要跟老街坊去“饮茶吹水”的H先生，感觉在深圳的生活很不如意，可偏偏老伴很快融入了社区，也跟女儿女婿更处得来，不愿意跟H先生再回乡下老家。渐渐H先生觉得嗓子上火、腹胀，食欲下降，夜里醒转次数多，心里总莫名焦躁，女儿提出要带父亲去医院，H先生坚持去社区的中医诊所针灸。然而，仅仅去了两次，H先生感觉针扎错了地方，头上“有气要蹿出来”，脑袋憋得难受，每日看什么都不顺心，怎么也高兴不起来。2016年初，在H先生起病4个多月后，家人带其来精神科门诊。医生考虑为“抑郁焦虑状态”，给予艾司西酞普兰10mg/d、劳拉西泮0.5mg每日3次治疗。H先生尽管不太情愿，但是按照医嘱服用了药物。1个多月后，H先生感觉自己好了很多，遂自行停药。不到1个月，H先生又开始出现失眠、厌食，而且心烦易怒，一次为小事跟老伴口角，H先生就威胁说要从十层楼上跳下去。家人带H先生再次就诊后，医生将艾司西酞普兰换成了帕罗西汀40mg/d，并嘱患者一定不能擅自停药。此后约半年H先生情况基本稳定，在家人干预下，H先生也开始外出参加一些社交活动，如跟小区内几个会讲广东粤语的邻居聊天、去附近的茶楼饮早茶。

大约1年前H先生在购物时与小贩发生争执，回家后又开始觉得气闷、吃不下饭，后逐渐出现懒动话少、悲观，觉得自己没用，拖累家人，念叨要回老家去“等死”。家人检查发现H先生一直在坚持服用帕罗西汀40mg/d，再次就诊后医生将帕罗西汀改为舍曲林100mg/d。此后H先生又在服药情况下出现数次病情反复，医生换用了多种抗抑郁药如米氮平、氟西汀等。3个月前因病情波动，医生换用了文拉法辛150mg，患者情况一直不错，1个月前在正常服药情况下，H先生又一次出现病情反复，医生将文拉法辛加量至225mg，同时因焦虑明显，失眠严重，除劳拉西泮片0.5mg每日3次外，增加了坦度螺酮30mg/d和氯硝西泮2mg/d。方案调整后，患者自诉情况变得更差，心烦意乱，坐立不安，脑子里常常有悲观厌世想法，为此家人带H先生再次来诊。

医生在仔细评估H先生的病情后，建议H先生在数天内逐渐减停文拉法辛和坦度螺酮，同时将氯硝西泮慢慢减为睡前1/4片。减药第一周，H先生的焦虑明显缓解，他自己也觉得有些奇怪，但是仍然按既定方案减药停药。两周后H先生感觉自己情绪改善，之前“食唔落饭”，食欲也明显增加。停药1个月后H先生觉得恢复了正常状况，晚上仅偶尔需要服用助眠药物。门诊医生建议H先生加用了碳酸锂500mg/d，嘱定期查甲状腺功能。随访半年余，H先生基本维持正常状态。

早在20世纪80年代，还是三环类抗抑郁剂“一统天下”的时候，就有临床医生报告了抗抑郁剂的“快速耐受”。快速耐受（achyphylaxis）这个英文词，来自两个希腊 词根：tachys-（迅速），phylax-（保护），意思是在抗抑郁剂治疗剂量不变的情况下，之前所取得的抗抑郁疗效快速丧失，通常是在已经获得临床治愈的患者中又出现了抑郁复发。在SSRIs抗抑郁剂广泛使用之后，很快又出现了对SSRIs快速耐受的报告。回顾性研究发现，出现抗抑郁剂快速耐受的比例在所有接受抗抑郁剂治疗的人群中占到25%（也有报告高达1/3），以中年人、女性最为多见，从临床治愈到复发的平均时间为12周。

确定抗抑郁剂快速耐受，必须先要除外：①治疗不依从。吃药肯定不如吃饭自觉，这是人类的本性。其实不单是精神障碍患者，所有疾病的治疗依从性都不可能做到百分之百。治疗依从性的相关调查结果经常会让临床医生大跌眼镜。美国FDA曾批准过带有芯片的阿立哌唑片上市，这样监护人可以通过手机的APP来确知患者是否服药。②潜在的抑郁症状恶化：轻到中度的抑郁症患者，在最初的抗抑郁剂治疗中，显示了一定的改善，临床上给人以“痊愈”的假象，但是实际上患者仍然有抑郁症状。随着病程进展，抑郁症的严重程度加重，这种情况应该是抑郁的恶化而非复发。③抗抑郁剂最初的“安慰剂效应”消失。最近二十年来，在抗抑郁治疗领域，一个有趣的现象是，新研发的抗抑郁剂的临床疗效没有突破性进展，安慰剂效应倒是逐年增高。据统计，在抗抑郁剂的双盲临床试验中，安慰剂组中取得临床有效的比例已经占到40%。甚至有小部分患者在6～8周的治疗中，达到了临床痊愈。然而，这种安慰剂效应随着时间的推移，会渐渐露出马脚，抑郁症本身广泛而深重的神经生物学异常最终会让抑郁“现出原形”。在这样的患者中，安慰剂效应消失，症状复现，其实只说明患者对所接受的抗抑郁剂并没有真正起反应。

抗抑郁剂出现快速耐受，目前机制还不十分清楚。推测有这几种可能性：①药代学改变，长期服用某种抗抑郁剂后，血浆蛋白结合水平、肝药酶代谢活性、肾脏的重吸收和排泄水平都发生了改变，造成药物被迅速清除，血浆药物浓度远低于治疗浓度，导致抗抑郁效应消失；②抗抑郁剂特别是SSRIs药物导致神经元突触间隙神经递质浓度增加，引发突触后受体敏感性下调和第二信使系统的改变；③从临床上考虑，出现抗抑郁剂快速耐受，意味着患者可能会进入难治性抑郁的类别，当然，也要考虑患者有双相障碍的潜在可能。

通常采取的应对抗抑郁剂快速耐受的策略是将目前服用的药物加量。但这一方法对老年患者并不合适，虽然抗抑郁剂对老年患者的疗效可能会丧失了，但是其副作用却依然存在的，加量会导致安全性问题。既往经验显示，应对快速耐受还可以采取药物减量甚至停药的策略，正如在本例H先生所接受的处置方法。一般在停药2～4周后，快速耐受现象会渐渐消失。有些患者的抑郁症状会自发缓解（如H先生），也有些患者恢复了对抗抑郁剂的敏感性，重新开始抗抑郁治疗后，疗效会逐步显现。考虑到H先生在2年时间内抑郁症状多次反复，且有冲动言行，随访时未再使用抗抑郁剂，而加用了碳酸锂，继续观察长期疗效。

目前对抗抑郁剂快速耐受仍然所知甚少。就H先生的情况而言，老年精神科医生能够汲取的教训是，不要频繁给患者更换抗抑郁药物。当然，把西药处方成了中药的“君臣佐使”，一个以焦虑抑郁为主要临床相的老年患者，同时服用两种抗抑郁药、一种心境稳定剂、一种非典型抗精神病药、两种抗焦虑药等，更加不可取。