F女士，73岁，汉族，北京人，本科学历，退休。10年来间断出现心情烦躁、没兴趣、失眠、话少活动减少，接受过多种抗抑郁药物均出现不能耐受的不良反应。

家族史阴性。既往史：2007年曾被诊断“腔隙性脑梗死”，曾口服尼麦角林、氟桂利嗪等治疗，服药半年，病情好转；同年发现“高脂血症”，未规律服药，近期血脂情况未监测；2017年年底体检发现空腹血糖升高，医生建议予饮食控制，未规律监测血糖；曾多次患“荨麻疹”，具体不详。否认心脏病史，否认手术外伤输血史。否认食物、药物过敏史。个人史：胞4行2。母孕期无特殊。出生于北京，生长发育如同龄人。适龄上学，顺读至大学本科毕业，从小学习成绩优异。大学毕业后参军，从事研究工作。转业后在机关从事行政工作。28岁结婚，婚后夫妻关系较好，生活及情感上都比较依赖丈夫。育1女，配偶及女儿体健。已绝经。无特殊兴趣爱好。病前性格内向，胆小，随和，社交圈小，比较照顾家庭。否认烟酒等不良嗜好。否认其他精神活性物质滥用史。

患者从1996年开始无明显诱因出现失眠，表现为入睡困难，眠浅易醒，严重时整夜无眠。当时情绪还可以，生活不受影响。自行间断口服艾司唑仑片2mg/d治疗，服药时睡眠情况有所改善。

2008年初患者无明显诱因渐出现心情烦躁、坐立不安，伴心慌、害怕，对什么都不感兴趣，体力下降，不如以前，能做的事很少，不爱出门、不爱说话。曾自行服用酒石酸美托洛尔片（倍他乐克），具体剂量不详，心慌有改善。继续间断服用艾司唑仑片2～4mg/d，睡眠有所改善。但情绪仍比较低落，担心的事情多。

2009年10月首次就诊于笔者所在医院门诊，诊断“抑郁症”，先后予喹硫平片（担心引起心动过速未服）、文拉法辛缓释胶囊37.5mg/d（因失眠加重、出汗多自行停药）、曲唑酮片25mg/d（因自觉出汗多，害怕的感觉更明显，怕吵，皮肤发热自行停药）、奥沙西泮片45mg/d、阿普唑仑片0.4mg/d、艾司唑仑片2mg/d治疗。因总是无法耐受药物不良反应自行停药或经常要求医生给予换药，病情时好时坏。

2010年就诊北京某中医医院，予氟哌噻吨美利曲辛片（黛力新）1粒/d及中药（具体不详）治疗，病情好转。但因出现口干舌裂而停用氟哌噻吨美利曲辛片，仅服用氯硝西泮片2mg/d维持治疗，病情总体平稳，生活如病前。

2017年底患者体检发现空腹血糖偏高，门诊就诊嘱其糖尿病饮食、适当增加运动等，未予用药，同期患者老伴做白内障手术、女儿患甲亢，患者担心家人病情，开始越发紧张，不敢吃东西，因而2～3天无便意，患者自行服用各种通便药，又因过量服用而腹泻，但一旦停用通便药又出现排便困难，如此反复。患者开始担心自己的胃肠出问题，就诊综合医院消化内科，行相关检查均未发现异常，医生建议就诊心理科。患者当时表现心情差，活动减少，不愿见人，在家不爱说话，不理人；怕吵，心烦；伴背部灼烧感、疼痛，出汗多，怕热；食欲差，只能勉强吃平时1/3的饭量，消瘦；睡眠差，入睡困难，早醒。2017年至2019年上半年均在北京某中医院就诊治疗，曾先后予“舍曲林片、帕罗西汀片、艾司西酞普兰片、氟伏沙 明片、氟西汀片”治疗，均以低剂量起始治疗，在加量过程中因不能耐受而停换药，病情时好时坏。2019年7月就诊于笔者所在医院门诊，诊断“抑郁症”，予阿戈美拉汀片日高量50mg，因恶心呕吐停药，换用度洛西汀肠溶片日高量20mg治疗，联合舒必利片日高量50mg、氯硝西泮片日高量2mg，病情无明显改善。为求进一步治疗，于2019年8月21日收入院。发病以来，否认高热昏迷抽搐等表现，否认自杀自伤、冲动伤人等言行。否认出现情感高涨、活动增多、精力充沛、睡眠需要减少等表现。近1个月体重下降约4kg；食欲一般，因患糖尿病，严格控制饮食，特别注意少糖、少油、少主食，多食蔬菜；便秘明显，2～3天需用开塞露；睡眠差，服药情况下睡2～3小时。

（一）辅助检查

血、尿、便常规、甲状腺功能正常。生化：白蛋白37.4g/L，余大致正常。激素六项：泌乳素（PRL）2 065μIU/ml，余大致正常。乙肝、丙肝、梅毒、HIV相关检测阴性。电解质：Na⁺ 132.6mmol/L，Cl^- 93.9mmol/L。威斯康星卡片分类测验（WCST）提示逻辑分析与认知执行功能水平可能中度降低。脑电地形图：边缘状态。头颅MRI提示脑白质脱髓鞘，脑内散在腔隙灶，双侧海马萎缩，脑萎缩可能，垂体信号可疑稍欠均匀；鞍区MRI提示垂体信号可疑稍欠均匀。睡眠呼吸监测提示存在重复周期性肢体运动。药物基因检测建议按说明书使用艾司西酞普兰。焦虑自评量表（SAS）提示正常。症状自评量表SCL-90在正常范围。抑郁自评量表（SDS）提示重度抑郁状态。

（二）查体及神经系统检查

神清，生命体征平稳，消瘦体型。双侧瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏。心律齐，未闻及明显心脏杂音。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。腹平软，略呈凹状腹，未查及肠鸣音亢进或减弱。双下肢静脉曲张。余查体未见明显阳性体征。

（三）精神检查

意识清晰，定向力完整，接触被动，检查合作。语速、语量适中，语调低沉，详述病史，思维逻辑正常。未查及幻觉妄想内容。存在抑郁综合征表现，心情差、对什么都不感兴趣；担心的事情很多，比如药物不良反应、该不该用通便药等；有时悲观，觉得活着是一种煎熬，但是为了家人没有不想活的想法；自信心下降，自我评价低，觉得拖累家人，不愿让人看见自己现在的状态；对声音敏感，容易烦躁，怕吵；心慌。自诉服药后有后背和腹部皮肤灼烧感、夜间盗汗等，偶感肌肉紧张，全身疼痛。情感反应协调，表情愁苦，皱眉，谈话过程中紧张、流汗。自觉记忆力不如从前，注意力不如从前，粗测智能正常。意志行为减退，不愿见人，不想说话，什么事都不愿做。因有糖尿病每日锻炼也是被动去的。自知力存在。

（四）诊断

1.复发性抑郁障碍，目前为不伴有精神病性症状的重度发作

2.睡眠障碍

3.2型糖尿病

4.便秘

5.电解质紊乱

6.营养不良

（五）治疗经过

患者入院后继续门诊治疗方案，予度洛西汀肠溶片加量至30mg/d，联合舒必利片50mg/d、氯硝西泮片2mg/d。后因患者出现排尿困难而减停度洛西汀肠溶片，换用阿戈美拉汀片12.5mg/d起始抗抑郁治疗。换药后情绪睡眠有所改善，但患者感到恶心、腹胀。根据药物基因检测结果逐渐减停阿戈美拉汀，换用艾司西酞普兰片日高量15mg。同时出现出汗、手抖、口干、乏力等不良反应，但患者能耐受。住院期间联合MECT治疗，共8次，每周1～2次，治疗后出现近记忆下降，增加出院诊断：轻度认知障碍。另外，患者营养不良、电解质紊乱，入院后 予肠内营养液纠正电解质紊乱，改善营养状态等治疗。住院1个月余，患者经过治疗情绪明显好转，兴趣减退、精力体力下降等表现有所改善，食欲恢复正常，睡眠较好。

（六）随访

出院3个月后随访，患者记忆力减退较出院时略有改善，但远期、近期记忆力仍有部分损害，如无法回忆自己出院日期、无法说出以往熟悉的演员名字、以前发生的事情也部分不能回忆。情绪总体平稳，表情较出院时自然，没那么呆滞，每天需要家人陪伴，无单独外出的经历。每天可在家人陪同下外出散步，步态欠稳。个人卫生生活仍需协助。目前口服艾司西酞普兰、氯硝西泮片、喹硫平片、右佐匹克隆片治疗，定期到笔者所在医院门诊就诊。服药后出汗较多，后背烧灼感，睡眠仍时好时坏。便秘严重，经常几天没有便意，腹胀，觉得无力排气，排便仍需借助各种通便药。手抖、心慌。糖尿病治疗仍以饮食控制为主，自行严格控制饮食，严格计算饭量及热量等，未规律监测血糖。

不分老幼，抑郁症患者中总有一部分人经过正规的抗抑郁治疗，却不能取得满意的疗效。STAR*D研究告诉我们，即使经过了几轮的抗抑郁治疗，无论是换药还是加药，最终获得临床痊愈的患者只有67%。还有约1/3患者，要么疗效不佳（抑郁症状评估量表减分率＜50%），要么根本不起效（量表减分率＜30%）。有研究提示，对抗抑郁治疗不起效［有人称之为难治性抑郁（refractory depression），或治疗抵抗性抑郁（treatment resistant depression）］的老年人群多于年轻患者群体。笔者在此想要强调的是，老年期抑郁症的预后其实并没有文献报告的那么悲观，虽然老年期抑郁症患者对抗抑郁药反应不比年轻患者好，但也不会更差。年轻患者由于合并人格障碍或酒药依赖的比例更高，难治患者的比例不见得少。但是，在老年期抑郁症患者中，有一个问题确实比年轻患者多见。这就是对抗抑郁治疗（无论是药物治疗还是物理治疗、心理治疗）的耐受性要差。以本案例为例，F女士服用过的抗抑郁药物不少，但是无论从服用剂量还是服用时间，都没有达到“足量、足疗程”的标准。因此，F女士虽然经过多轮药物更换，其实我们仍然不能把她算作一个经典的“难治性”案例。因为按照所谓难治性抑郁的定义，只有经过两个化学结构不同的抗抑郁剂的足量足疗程治疗后，临床反应仍然不充分的患者，才能被定义为难治性抑郁。

实际上这个定义在老年期抑郁症患者中并不实用。第一，老年患者中，所谓抗抑郁剂的有效治疗剂量有更大的个体差异；第二，老年患者对抗抑郁治疗的反应时间更长。因此，在老年期抑郁症患者中，判断是否接受了“足量足疗程”的抗抑郁剂治疗，其实是不可行的。

早在1995年，Thase和Rush就提出了对抗抑郁剂治疗抵抗分期的概念（表1）。

表1 抗抑郁剂治疗抵抗分期

续表

可见，所谓难治是一个递进的过程，而“难治性”抑郁症患者，也是一个非常异质性的群体。笔者建议针对老年期抑郁症患者，不宜使用容易使人造成混淆的“难治性”术语，最好使用“治疗困难的老年期抑郁症（treatment-challenging late life depression）”。治疗困难的定义为：首次抗抑郁治疗（包括停药复发后的再次治疗），在4～6周未达到临床显著好转（抑郁症状量表减分率＜50%，或医生认为患者未达到明显改善，或患者本人对疗效不满意），无须考虑患者是否对治疗依从（因不能耐受药物不良反应而减量或停药，或因担心药物副作用而拒绝服药或未遵医嘱服药）。

老年期抑郁症病程容易出现迁延化，治疗困难是其中一个原因。治疗困难所导致的病程迁延，会磨损老年患者本人和经治医生的耐心。患者会对抗抑郁治疗的有效性更加疑虑重重，而医生则会因持续的挫败感而迁怒患者或患者家属，进而会损害医患关系。由于我们至今对抑郁症的病因和病理机制不了解，现有的抗抑郁药物从本质上来说仍然是对症治疗，这样在抑郁症人群中存在一定比例的对抗抑郁剂不起反应的患者，不足为奇，老年期抑郁症患者群体也不例外。但是在老年期抑郁症患者中，会出现比较多的患者，因服药不依从导致了治疗困难。这里面的原因可能有以下几点：①由于老年人药代动力学的特点，老年期抑郁症患者对抗抑郁剂的不良反应会更加敏感。有些老年人甚至会出现“超敏”反应，即对远低于治疗剂量的抗抑郁剂都会出现难以耐受的不良反应。例如本案例中的F女士，我们知道文拉法辛最常见的副作用是多汗，但是F女士仅服用了37.5mg，就因多汗而中断治疗。同样，氟哌噻吨美利曲辛片是每片含氟哌噻吨0.5mg和美利曲辛10mg的复方制剂。其中美利曲辛是三环类抗抑郁剂，有轻度的抗胆碱能作用。F女士就是因为不能耐受其引起的口干而停药。作者也曾见到一位女性老年期抑郁症患者，服用7.5mg米氮平4周，出现白细胞减低；换用艾司西酞普兰2.5mg出现严重的恶心呕吐；加用了1.25mg的奥氮平出现口齿不清。对抗抑郁剂的过度敏感，会让患者对医生任何药物处方都心存疑虑，也让医生在制定治疗方案时畏首畏尾。②老年期抑郁症患者容易对躯体症状过度关注，会夸大抗抑郁剂不良反应造成的不适感，导致依从性变差。躯体不适主诉多，是老年期抑郁症的特点，患者会为此四处求医并接受各种检查和治疗，但这些检查既不能使患者得到满意的医学解释，治疗措施也达不到患者期望的效果。过度关注躯体不适的老年期抑郁症患者，在拿到处方药物的第一反应，是仔仔细细地阅读药物说明书。有部分患者在读毕药物说明书后，就拒绝服药。也有的患者虽然能在劝说下开始药物治疗，但是会把对躯体不适的关注转移到潜在的药物不良反应上，新出现的躯体症状或原有躯体症状的加重，都会被患者解读为药物不良反应。患者最终可能会选择中断治疗，或者拒绝加量，从而导致治疗不依从。

给一位老年期抑郁症患者制定治疗方案，既是个技术活儿，又是个慢功夫。说它是技术活，是因为一个老年精神科医生，必须要有下列知识和能力：①老年医学的基本知识，了解老年人器官功能特点，特别是肝肾功能水平对药物代谢的影响；②临床药理学基本知识，了解肝脏细胞色素P450系统、非P450系统（P-糖蛋白、肾脏排泄与再吸收、葡萄糖醛酸转移酶、血浆白蛋白）以及药效学（中枢或外周受体的协同作用）在精神药物与其他药物（包括酒精、咖啡等精神活性物质）共同使用时药物浓度、药物效应的改变；③老年期抑郁症患者既往人格特点，应对方式，家庭人际动力学的评估能力；④对患者进行健康教育，与患者和家属沟通病情、达成治疗决策的能力。说它是慢功夫，是指医生在对老年期抑郁症患者的诊疗过程中，一定不能急于求成，也不要一开始就给患者一些不切实际的预期。老年期精神障碍患者的普遍用药原则是：低剂量起始，缓慢加量。老年期抑郁症的治疗也不例外。笔者曾以5mg米氮平（30mg剂型的1/6）以及2.5mg艾司西酞普兰（10mg剂型的1/4）作为敏感患者的起始剂量。同时，在固定剂量治疗的疗程要适当长一些，有的患者可能要等8周甚至12周才能保证疗程充分。当然，血药浓度监测或药物基因检测会给医生提供一些有用的信息，有助于选择合适的药物、确定合适的治疗剂量。

物理治疗在那些对药物不良反应极端敏感的个案中显示出优势。改良电休克治疗当然是治疗老年期抑郁症的不二之选，尤其是对那些药物疗效不佳或耐受性不好的患者。对于已有认知损害的老年期抑郁症患者，磁休克治疗（magnetic seizure therapy，MST）可以是个替代方法，目前其治疗参数还在探索当中。重复经颅磁刺激以及它的一些改良技术，已证明对抑郁症的疗效和安全性。迷走神经刺激术与深部脑刺激治疗抑郁症，国内仍然处于研究阶段，但是即使证明安全有效，治疗花费可能是临床上普及使用的主要掣肘。

心理治疗即使不能作为老年期抑郁症的单独疗法，至少也应该成为合并治疗。但是老年精神科医生很少受到过心理治疗的系统培训，而心理治疗师对治疗老年患者又缺乏兴趣。我国的老年期抑郁障碍诊疗专家共识里曾列举了“支持性心理治疗、认知行为治疗、问题解决治疗、人际关系治疗、行为激活治疗、生命回顾治疗以及正念治疗”等常用于老年人的心理治疗方法，可惜都缺少本土的研究证据。

即使医生没有经过任何心理治疗的培训，至少有一个心理干预是在治疗老年期抑郁症患者中必须要做的，那就是“保证、保证、再保证”。老年期抑郁症患者有时就像悬吊在百丈悬崖边上的坠崖者，明知道自己正在向崖底坠去，但是又抱着一丝希望能够获救。而医生的保证恰如抛过来的救生绳，不一定能拉起所有人，但是至少有一部分患者会紧紧抓住，避免了跌落悬崖的命运。