本案例介绍的精神分裂症患者多种治疗方案无效，使用长效针剂棕榈酸帕利哌酮注射液每月150mg合并中等剂量的氯氮平350mg/d治疗时，出现癫痫发作，但患者精神病性症状突然改善，通过减量、加用抗癫痫药物等治疗方案的调整，患者好转出院。针对这一案例，我们就临床使用氯氮平出现癫痫的概率、量效关系、风险评估及处理进行相关讨论。

患者男性，18岁，因“渐起孤僻懒散、疑人害己3年，加重3个月”就诊于深圳市康宁医院。患者2012年逐渐表现懒散、性格古怪，在家看电视时，认为母亲与电视里的人联合起来笑话自己，为此暴躁、发脾气，并打骂母亲。曾于2012年9月到某医院住院治疗，诊疗不详。出院半年后患者认为药里有毒，称再吃药人就死了，遂自行停药。之后病情持续。2015年5月，患者怀疑母亲给自己下毒，遂避开家人自行进食进水，反锁房门，不让家人碰自己的东西。不敢出门，认为有人要害自己，怀疑母亲联系别人要打自己。家属遂于2015年7月20日送患者来深圳市康宁医院治疗，诊断“精神分裂症”。

1.体格检查

生命体征平稳，检查时显紧张警惕，不配合；心肺听诊无明显异常，神经系统检查未引出阳性病理体征。

2.精神检查

神志清晰，定向可，接触被动，问话不答，警惕性高，眼神显凶狠，不暴露内心体验，尽量避免与医生进行眼神交流。情感反应不协调，恐惧，紧张，无故瞪眼，拒绝与他人交流。行为显冲动，冲门、撞墙、时而喊叫，对治疗护理不合作，入院后即被约束保护于床上。意志行为减退，无自知力。

3.实验室检查

肾功能四项检查示尿酸531µmol/L。心电图示窦性心律不齐。胸片、头颅CT未见明显异常。入院检查（2015年7月22日）脑电图示：正常范围；2015年10月23日检查脑电图示：轻度异常；2015年10月27日脑电图示：界线性；2015年11月20日脑电图示：轻度异常。

诊疗过程及病情变化：入院后相继服用奥氮平（最高20mg/d）、利培酮片（最高6mg/d）及7次MECT治疗。考虑到患者出院以后长期服药依从性的问题，给予棕榈酸帕利哌酮注射液每月150mg，治疗2个月。患者病情无明显改善，仍显孤僻懒散，无自知力，经常纠缠出院，求医生不要再毒害自己，对周围患者警惕性高。考虑患者奥氮平、利培酮足量全疗程治疗，病情无明显变化，换用氯氮平治疗，逐渐加至350mg/d时患者出现发作性的全身抽搐，倒在病床上、翻白眼，考虑药源性癫痫发作，予地西泮20mg静脉注射，复查脑电图检查示正常范围，遂减至250mg/d（中午100mg，晚上150mg），合并丙戊酸钠缓释片抗癫痫治疗。此时患者症状较前明显改善，能主动与其他患者交流，向医生表明近3年怀疑家人害自己、监视控制自己，经常无故听到一名女子命令自己做事，感到身边有鬼，恐惧，不敢出门，不愿读书；住院期间一直担心医生想毒死自己，不想吃药。现在听不到古怪的声音，恐惧减轻，认为自己的确有病，能表达自己诉求，不会反复纠缠出院，偶尔会有情感流露，表现伤心、想念家人，关心妹妹健康，部分自知力恢复，好转出院。

本病例有以下特点：①青少年男性，15岁起病，慢性病程3年；②多种抗精神病药物足量全疗程治疗效果不佳；③抗精神病药物合并MECT治疗效果不佳；④棕榈酸帕利哌酮注射液每月150mg，治疗2个月效果不佳，合并氯氮平治疗350mg/d时出现癫痫发作；⑤药源性癫痫发作后病情突然改善；⑥减量氯氮平，同时合并使用丙戊酸钠抗癫痫治疗后，精神病性症状好转，癫痫未再发作。

我们回顾文献发现氯氮平可通过5条途径诱发癫痫的发生。以下结合本案例，讨论临床使用氯氮平出现癫痫的概率、量效关系、危险因素、风险评估及处理。

1.氯氮平诱发癫痫的概率与剂量关系

本案例中棕榈酸帕利哌酮注射液每月150mg合并氯氮平治疗，氯氮平加至350mg/d时出现癫痫发作。国外研究报道在氯氮平治疗中，用药治疗剂量300~599mg/d，患者出现药源性癫痫的发生率为2.7%，用药治疗剂量低于300mg/d，患者出现药源性癫痫的发生率为1%。既往研究发现，随时间的推进（服用氯氮平3年以上），癫痫累积发生率提高到9%。

2.氯氮平诱发癫痫的机制和危险因素

氯氮平可以通过5条途径诱发癫痫的发生，涉及氯氮平的抗5-HT2A受体效应、抗α2-肾上腺素能受体效应、抗组胺能效应及抗多巴胺D2受体效应、抑制内侧上行网状激活系统对大脑皮层放电的去同步化作用等。本案例中患者出现癫痫的危险因素可能包括：①使用氯氮平治疗前有过7次MECT治疗史；②棕榈酸帕利哌酮注射液合并氯氮平治疗；③短时间内（1周）加量氯氮平到350mg/d。

3.早期对氯氮平诱发癫痫的风险评估

①掌握确切既往史：有无癫痫病史、有无神经系统异常或昏迷史、有无诱发癫痫的代谢病史、有无MECT治疗史；②联合用药情况：抗精神病药物（利培酮）、大环内酯类抗生素等容易诱发癫痫；③脑电图异常史。本个案中患者使用帕利哌酮（9-羟利培酮）可能加重氯氮平诱发癫痫的风险。

4.氯氮平诱发癫痫后的临床处置

①减少氯氮平剂量：研究表明氯氮平用药治疗剂量低于300mg/d的患者，癫痫的发生率可降低为1%。监测血药浓度，调整氯氮平到最低有效剂量对于临床治疗可能指导意义会更为明显（目前氯氮平推荐的有效血药浓度为350~420ng/ml）；②加用抗癫痫药物，需要注意药物的代谢特点及副作用，卡马西平、苯妥英钠都可能加重氯氮平粒细胞缺乏的副作用，丙戊酸钠被推荐为氯氮平所致癫痫发作的标准治疗；③分次给药，报道氯氮平致癫痫发作与药物峰值有关，分次给药可降低癫痫发作的危险性；④监测脑电图及药物的血药浓度；⑤持续的随访，定期的评估。

（病例提供：曾玲芸、王中磊、齐立国，深圳市康宁医院）

氯氮平作为难治性精神分裂症的推荐治疗，虽然具有中性粒细胞缺乏、降低癫痫阈值等潜在严重药物不良反应，但在常规治疗效果不佳的患者中仍有广泛应用。作者结合案例讨论了氯氮平所致癫痫的病理机制、癫痫发作的评估及处理等，对精神科临床工作具有重要的指导意义。在描述过程中，作者未提及患者既往躯体疾病史；氯氮平加到350mg时用了多长时间（讨论部分提及1周之内加至350mg）；在换药过程中是否存在多种抗精神病药物联用的情况；其他抗精神病药物减量过程是否过快；是否合并其他精神科药物，这些也可能是癫痫发作的一些风险因素。多次脑电图检查，当时的具体用药是什么，轻度异常脑电图是以何种波形表现为主，这些情况对于癫痫诊断及原因分析具有提示作用。患者出现癫痫发作时，除了考虑抗精神病药物的影响，还应积极排除躯体疾病所致癫痫发作，例如心律失常、低血糖等，患者有可能是因为多个原因共同作用导致癫痫发作。全面的临床评估可以帮助我们避免遗漏其他病因。本例患者癫痫发作时为何没有监测到棘慢波，也是需要考虑的一个方面。为何患者氯氮平用量从350mg减至250mg，合并丙戊酸钠缓释片后，病情有明显好转？调整药物方案后，多长时间患者开始好转？是因为丙戊酸钠缓释片的增效作用，还是因为氯氮平的疗效开始呈现？如果是因为后者，可能说明本例患者不需要太高的氯氮平剂量。这提示临床医生在加量氯氮平的过程中应缓慢为宜，氯氮平开始治疗前后应注意监测脑电图变化，尤其是对于青少年患者和老年患者。本例患者的癫痫发作，可能与氯氮平加量过快有关。

（点评专家：蒲城城，北京大学第六医院）