1.一般情况

女性，14岁，江苏南京人，学生。

2.主诉

自幼反应迟钝十余年，身体不自主扭动十余天。

3.现病史

患者出生时阿普加评分（Apgar score）9分。婴幼期走路说话均迟于同龄儿童，至6岁说话才清楚。7岁起上学，学习成绩差，多门功课勉强及格。小学四年级起功课基本不及格，逐渐不愿上学。小学毕业后转学继续初中阶段学习。在校期间常不服从老师管理，骂人、恶作剧。2007年9月起常无故自笑、发脾气，曾在某脑科医院门诊就诊，智力测验显示IQ：40分，门诊予每天阿立哌唑5mg，治疗尚有一定效果。由于病情时有波动，予换用利培酮口服液每天1ml（1mg/ml）治疗，但效果欠佳。仍无故发脾气、自笑。2008年2月首次住某儿童精神中心治疗，诊断“精神发育迟滞伴发精神障碍”，予每天利培酮口服液2.5ml（1mg/ml）治疗，好转出院。出院后不久患者自行停药，再次出现傻笑、乱语、骂人。2008年7月再次住院，诊断同前，住院后予每天齐拉西酮80mg治疗，住院期间患者时有恶心、进食差、卧床、不自主舔舌等表现。治疗50天后出院，继续服用齐拉西酮每天20mg。2008年10月患者在校多次跌倒，表现跛行。2008年11月停用齐拉西酮，家属多次来门诊反映患者上述情况无改善（患者均没有来医院），接诊医生考虑可能系药物不良反应所致，予肌内注射东莨菪碱，同时联用苯海索治疗。但患者病情一直无改善，并逐渐口齿不清、四肢不自主地扭动。每天大多数时间在床上滚来滚去，进食时有呛咳现象，为进一步治疗于2008年11月24日第三次住院。

4.既往史

无特殊。

5.个人史

幼时发育迟缓，至6岁时才口齿清楚。8岁上学，成绩差，小学毕业后转至培智学校继续学习，平时与人交流较少。

6.家族史

无特殊。

7.入院躯体及神经系统查体

双上肢肌力4°，双下肢肌力4°，四肢肌张力下降。余无异常。

8.精神检查

意识清，接触欠佳，定向力正确，回答问题简单。未引出错觉和幻觉。注意力不集中。有自笑现象，易激惹，行为冲动，对疾病无认识。

9.住院治疗经过

三级查房诊断：①迟发性运动障碍；②精神发育迟滞伴发精神障碍。

精神科住院治疗经过：入院后予丙戊酸钠缓释片500mg/d、氯硝西泮片4mg/d、维生素E 0.6g/d治疗，效果不明显。患者在床上不停翻滚扭动，诉腰痛、腿痛，不能下地行走，经多学科会诊后调整治疗方案为：丙戊酸钠缓释片1 250mg/d，氯硝西泮8mg/d，维生素B₆ 60mg/d、阿立哌唑2.5mg/d。患者全身不自主扭动症状明显改善，尤其肢体扭动基本消失，舔舌动作消失，但仍有肢体疼痛不适。2008年12月22日停阿立哌唑，症状又反复至之前状态，以左侧肢体扭动为主，伴有大汗、进食困难。2009年1月7日再次使用阿立哌唑，最大剂量至每天10mg，并联合异丙嗪每天50mg治疗。2009年2月至3月，因患者病情波动而适当调整上述药物剂量，曾联合小剂量氯氮平治疗，但效果不显，症状进行性恶化，体重下降明显，两侧下肢肌肉强直、头后仰、腰部拱起、吞咽乏力、大汗、面色潮红、身体不停扭动加重，临时肌内注射氟哌啶醇尚有效，但仅能短暂控制症状。2009年5月21日进行疑难病例讨论，汇总讨论意见：阿立哌唑联合小剂量奥氮平，待病情稳定后逐步减少阿立哌唑，以避免锥体外系副反应；同时给予静脉营养支持治疗。后因患者服用奥氮平疗效不佳予停用。由于吞咽乏力，患者进食十分困难，拟予锁骨下静脉置管和肠外营养，由于患者不配合未能进行。2009年6月患者症状进一步加重，经常出现意外伤害，如常因不自主肢体动作而重重撞击到墙壁、床沿、桌椅，致头皮下血肿、牙齿出血等，此时体重已从入院时60kg降至35kg（身高165cm），为进一步治疗于2009年6月24日转入ICU病房。

ICU病房治疗：转入ICU后，首先停用所有抗精神病药物，予丙泊酚2mg/（kg·h）（70mg/h）静脉泵入持续镇静，并配合抗感染、营养支持治疗。根据患者病情，丙泊酚逐渐减量，同时予口服氯硝西泮，但效果不明显，仍频繁出现四肢僵直、扭动、大汗淋漓、角弓反张样姿势。曾出现发热、肺部感染、轻度肝功能损害，给予对症处理后缓解。考虑单用丙泊酚镇静效果不明显，予联合咪达唑仑0.1mg/（kg·h） （7mg/h）泵入，口服氯硝西泮最大剂量至每天14mg，咪达唑仑最大剂量至每天45mg，患者逐渐安静，肢体扭转程度、扭转次数、持续时间均有所改善，不发作时尚能简单交流。2009年7月16日丙泊酚减至59mg/h，其余治疗未变，患者又明显躁动、肢体扭动，丙泊酚恢复至原剂量后症状得以控制。其后半月不断尝试减少丙泊酚和咪达唑仑静脉泵入剂量，虽然症状有所波动，但总体趋于平稳。2009年7月28日患者诉腹痛，查腹部平片示肠积气，普外科会诊后考虑：腹痛待查，不完全肠梗阻待排，建议暂时禁食，予乳果糖口服溶液灌肠，家属拒绝且强烈要求转回精神科病房治疗，以便于照顾患者。2009年7月31日患者转回精神科病房。转入时具体治疗方案为：丙泊酚10mg/h，咪达唑仑0.08mg/（kg·h） （90mg/d），口服氯硝西泮每天14mg。

再次精神科病房治疗：由精神科医师和ICU医师共同参与治疗。治疗总体原则：①停用所有抗精神病药物；②丙泊酚缓慢减量直至停用。如调整过程中病情波动，适当增加咪达唑仑泵入剂量，尤其关注因用药过度镇静致误吸等意外可能；③加强支持治疗。2009年8月1日丙泊酚减量，2009年8月23日停用；期间患者病情平稳，能自主进食，适当下床活动。2009年9月初咪达唑仑静脉用量渐减，2009年9月19日完全停用。此时治疗为：氯硝西泮14mg/d、咪达唑仑90mg/d；患者病情进一步好转，可以自行翻身、穿衣裤，对于外界环境变化做出适当反应；2009年9月30日患者办理请假离院。在家期间能遵医嘱逐步减少氯硝西泮和咪达唑仑剂量，2010年年初停服所有药物。

10.随访经过

6年后随访，患者恢复良好，未留下任何后遗症。

迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）是一种隐袭起病的慢性状态，临床表现为不同部位、形式多样的异常不自主运动。以口、唇、舌、面部最为突出，称为“口—舌—颊三联征”，有时伴有肢体和躯干舞蹈样运动。TD严重程度可随时间变化或轻或重，停用抗精神病药物可能有所改善。发展成TD的累积风险往往随治疗时间延长而增加。然而，TD亦可发生在抗精神病药物短期治疗患者中。到目前为止尚不清楚为什么有些患者会发展成TD，而有些患者却没有。

TD发生的风险因素比较复杂，但以下9个方面一直被认为是高危因素。①长期抗精神病药物使用；②使用经典抗精神病药物；③年长（＞60岁，尤其是老年女性）；④抗精神病药物治疗反应差；⑤抗精神病药物使用后很快出现锥体维系副反应或既往有帕金森；⑥情感障碍、神经症患者使用抗精神病药物；⑦有躯体疾病或脑器质性损害；⑧酒精依赖；⑨合并抗胆碱能药物等。

TD严重程度可使用以下量表进行评估：异常不自主运动量表（Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS），锥体外系症状评估量表（Rating Scale for Extrapyramidal Signs）。

有关TD的发生机制尚不清楚，多数研究认为多巴胺受体的慢性阻断可能导致受体敏感性增加。但它是如何造成TD发生的仍无法解释，因暴露于类似药物的患者中仅少数人发展为TD。候选基因多巴胺D₃受体（DRD3）基因与TD发病之间的关联是学术界最有兴趣的。其他神经递质如γ-氨基丁酸（GABA）和去甲肾上腺素也涉及TD的发生机制。氧自由基亦被涉及，这基于多巴胺受体阻断剂可使多巴胺受体密度增加，导致过氧化氢合成增加，其生成的氧自由基会损害细胞成分。

迟发性运动障碍一旦发生，往往难以恢复，到目前为止尚无特殊用药，主要在于预防。一旦发现TD，如果经典抗精神病药物需要维持，首先减低剂量，可同时加用苯二氮 䓬 䓬类药物。如无改善或恶化，转换为非经典抗精神病药物（奥氮平、利培酮、喹硫平等），可加用维生素E。非经典抗精神病药物中氯氮平和喹硫平较少引起TD风险，但氯氮平因其不良反应可使粒细胞减少，因此不建议在一线使用。无论经典或非经典抗精神病药物剂量宜小。

本例患者为中度精神发育迟滞伴发精神障碍，系使用抗精神病药物后出现TD的高危人群。精神科临床治疗过程中疗效和安全性需同时兼顾，尤其早期出现的严重锥体外系副反应容易导致可能的TD风险。本例患者就诊过程存在一定问题，如多次仅家属来门诊与医生沟通患者情况，医生从家属方面获知患者走路摔倒现象，在没有检查患者本人的情况下，判断为抗精神病药物所致的锥体外系副反应，而予以苯海索及东莨菪碱处理；治疗上也没有减低抗精神病药物用量，或换用导致锥体外系副反应小的药物治疗甚至停药。本例治疗进一步警示临床医生，即随访期间除了家属提供患者情况外，务必定期检查患者本人情况，一方面调整最佳的治疗方案，另一方面及时发现和处理不良反应。由于TD系抗精神病药物所致，处理上应予以停药。但该患者停药后症状进一步加重，改为小剂量抗精神病药物使用。起初有效，不久症状又加重，表现因吞咽无力进食困难，躯体及四肢呈大舞蹈样动作，体重因过度消耗，由入院时60kg下降至35kg。因该患者抗精神病药物使用只能继续恶化病情，停用抗精神病药物才能真正缓解病情。但停药后会有所谓的“戒断症状”，即大幅度四肢和躯体扭动，综合整体治疗经过，决定完全停用抗精神病药物，转入ICU治疗。一方面通过肠外营养改善患者因吞咽无力导致的躯体营养状况差状况，另一方面保证停药过程中不出现肢体大舞蹈样运动的“反跳”表现。该患者在心肺严密监护下使用麻醉剂和安定类药物控制舞蹈样动作和肌阵挛症状，安定类药物帮助患者缓解肌肉阵挛表现；丙泊酚虽为麻醉剂，但在临床往往作为麻醉诱导剂使用，相对来说作用比较弱而较安全，控制患者停药过程中发生的舞蹈样动作。在滴定麻醉剂和安定类药物过程中，剂量均采用微调方法，逐渐停用麻醉剂后，再逐渐停用安定类药物。患者安全度过停用抗精神病药物过程中的严重状况，如可能出现的呼吸抑制等，最终TD症状完全消失。

本例患者系使用抗精神病药物导致严重迟发性运动障碍，提示临床医生：①抗精神病药物无论是经典还是非经典均有可能导致TD，在临床治疗过程中，兼顾疗效的同时一定要同时关注药物治疗过程中出现的不良反应，尤其早期即出现严重锥体外系副反应患者。②对TD发生风险高的人群处方抗精神病药物时，首先考虑致TD风险小的药物，如非典型抗精神病药物，尤其氯氮平和喹硫平。另外在治疗过程中需密切观察患者，如是否有严重锥体外系副反应发生，或面部四肢是否有轻度不自主运动，一旦发现换药甚至停药，以免发生严重的TD。③随访过程中医生务必亲自检查患者，以确认患者出现的不良反应并及时处理。④严重TD治疗应停用所有抗精神病药物才能真正缓解患者的症状。

（病例提供：孙　静，南京脑科医院）

对于TD的治疗，需更加重视的应是早期的预防，而这个案例早期有很多值得反思的方面，比如，第二次住院就出现了TD，但没有足够的重视。出院后门诊期间，医生在没有见到患者的情况下，使用了苯海索和东莨菪碱，这都需有待斟酌。

目前对于TD的治疗，尚缺乏有效的治疗药物。使用麻醉剂，没有足够的证据，也有一定的风险，但在当时也是无奈之选。此患者住院1年，丙泊酚用了近3个月。好在最终结局还比较令人满意。这期间如何与家属沟通，达成坚强的治疗联盟，病例中着墨不多，但是想来应该是这个案例取得成功的关键因素之一。

（点评专家：梁　英、于　欣，北京大学第六医院）