患者男性，30岁，未婚。父母为环卫工人。因经济条件欠佳，患者和妹妹一直随爷爷奶奶在老家生活，常年难以和父母团聚。患者从小懂事、听话，对家人爱护，兄妹感情好；性格外向，朋友多；学习成绩好，考上了某师范大学。

2008年8月起，他开始能凭空听见有人和其说话，多为议论性。比如说他长得很矮，说他很有管理能力等；有时会一个人自言自语，讲话无条理性，问东答西，一直未进行诊治。2008年11月始，患者病情渐加重，表现为讲话语无伦次，无故哭泣、乱发脾气，还在公交车上将一名乘客的手机摔坏。患者于2008年11月12日首次被送院治疗，诊断“精神分裂症（偏执型）”。住院期间患者接触尚可，询问时能配合作答。据患者回忆，他高二时成绩便无故下降，性格也变得不开朗；高三（2004年）时出现自言自语；上大二（2006年）时出现认为心里的想法未说出来别人也知道；于2008年2月左右开始担心自己的安全，入院前1周开始怀疑其父母表面是清洁工，但其实是地下党组织成员。患者回想往事时认为爷爷之所以被撞伤也是因为这个，并担心有人要对父母不利，觉得父母及叔叔将其送医院住院治疗是想让他继承事业加入地下党。交谈中患者面部表情无变化，情感反应显平淡；患者平时显孤僻，较少主动与人交流，意志活动减退，对将来无打算，无自知力。入院后予口服利培酮治疗，短期合并氟哌啶醇（最大量10mg/d）肌内注射；当利培酮加量至3mg/d时，患者出现明显的坐立不安（入院第5日）。予停肌内注射氟哌啶醇，口服苯海索（4mg/d）治疗后仍无法缓解。而此时其妄想症状仍未消失。考虑利培酮加量困难，而现有剂量又无法获得满意的临床缓解，故渐换用喹硫平治疗。换用喹硫平后患者坐立不安的副作用逐渐缓解，遂停用苯海索。住院一个月出院时患者的幻觉及妄想基本消失，情感反应较适切，言行正常，但自知力未恢复，意志活动仍减退。此时喹硫平为800mg/d，副作用主要表现为肝功能异常，予护肝药物对症处理。

出院后患者初未服药，不久便因病情波动在老家住院治疗。之后虽一直坚持服药，但病情仍常反复，主要表现为发呆、少语、孤僻等异常行为，无法继续完成学业及外出工作，反复在老家精神病院住院治疗十余次（具体诊治不详）。据家属称其曾服用氯氮平、舒必利及奥氮平治疗，但疗效欠佳；近年来服用奥氮平10mg/d治疗，病情无明显改善。

2015年2月，患者在深圳市康宁医院门诊试用帕利哌酮缓释片（3mg/d，并逐渐减停奥氮平），3天后因病情加重，家属继续换用奥氮平10mg/d口服，但患者仍少语少动，不与人沟通，进食也需家人督促。2015年3月1日，患者第2次住院治疗，诊断同前。入院时家属反映患者服用奥氮平出现眠多、行动减少的副作用，服用舒必利出现肢体僵硬、行动迟缓的副作用且服药依从性差，而使用利培酮则出现较明显的坐立不安的副作用，故继续使用既往治疗有效且副作用不明显的喹硫平治疗。当喹硫平逐渐加量并维持至600mg/d时，患者并未出现明显药物副作用，但孤僻少语一直无好转，并于治疗中出现病情的恶化，表现为不语不动、动作缓慢及饮食欠佳。此时喹硫平血药浓度已达治疗窗（320.7ng/ml）。考虑喹硫平疗效欠佳，而患者使用舒必利副作用明显，遂合并阿立哌唑改善阴性症状，并联合MECT治疗。2015年3月30日患者病情好转出院，此时其喹硫平为600mg/d，阿立哌唑15mg/d，并联合3次MECT治疗。出院时患者无明显药物副作用，交谈接触有所好转，未引出言语性幻听及被害妄想等精神病性症状，生活能自理，能与家人正常交谈，但情感反应仍显平淡，自知力仍未恢复。

出院后患者坚持服药，于2015年4月5日突然持刀砍伤5名陌生路人，并于2015年4月6日由派出所送入深圳市康宁医院观察治疗。入院时患者问话多问少答，讲话语音低微，反复询问下称能凭空听到耳边有男人的声音说要害他，要陷害他和家人，要侵占他家庭的财产，致使他和家人无处立足。他称自己是走投无路才去砍人的，因为不知道究竟是什么人要害他。患者称昨天走在路上与人对视，觉得别人对他指指点点，看他的眼神也不对，觉得对方可疑就砍了人，称觉得自己昨天砍人是被人控制的，有时觉得自己的想法没有说出也为人所洞悉。此时患者的情绪受症状及生活事件的影响而显低落，觉得自己走投无路，但有求治欲望，部分自知力。

治疗至此似已至瓶颈，患者曾使用过多种不同结构的抗精神病药物，下一步治疗该如何进行，是使用其他未曾使用过的抗精神病药物治疗？合并两种不同化学结构的抗精神病药物治疗？还是使用氯氮平治疗？在仔细回顾患者既往用药情况后，考虑患者近期有冲动行为，选用了氯丙嗪治疗，先予冬非合剂静滴尽快缓解症状，之后逐渐改为口服，患者病情缓解不明显，仍表现缄默、问话不答，且饮食欠佳，遂合并MECT治疗。当氯丙嗪加量至400mg/d，且行10次MECT后，患者的幻听症状才大部分消失。但此时患者渐出现较明显的记忆障碍及直立性低血压表现。坚持完成1个疗程的MECT（12次）后，患者自称幻听明显减少，疑人害己症状消失，自知力大部分恢复，对伤人的法律后果存在心理负担。停用MECT的第3天，患者再次出现行为冲动，攻击工作人员。考虑氯丙嗪对患者疗效不佳，且患者存在直立性低血压，剂量无上调空间，予撤氯丙嗪，逐渐换用氯氮平，重新行MECT治疗。当氯氮平用量至300mg/d，第二个疗程的MECT行至第7次时患者出现了镇静过度的药物副作用，急查血药浓度均在正常范围内。遂予撤氯氮平、停MECT，予补液治疗促进药物排泄，后患者很快恢复。

此时，治疗困境再次出现。经仔细思量后，开始重新使用综合不良反应较小、疗效较为确切的利培酮治疗。考虑治疗过程中患者的情绪一直欠佳，并有消极言语及哭泣行为，遂予合并氟西汀20mg/d抗抑郁治疗。在维持利培酮4mg/d、氟西汀20mg/d及苯海索片4mg/d治疗的长达2个多月的时间里，患者的病情大致平稳，残留单纯性的言语性幻听（听到父母叫他），抑郁情绪也有所好转。但2015年9月，在复查血药浓度时，患者多次测利培酮血药浓度都超出治疗窗[2015年9月10日为90.4µg/l（利培酮4mg/d）；2015年9月24日为82.4µg/l（利培酮3mg/d）]。遂将利培酮减至1.5mg/d，停氟西汀，再次查血药浓度有所下降（58µg/l），但患者又一次出现冲动打人行为。考虑前两次血药浓度过高系合并氟西汀所致可能性大，遂再次加大利培酮剂量，至4mg/d时血药浓度仍偏高（81.8µg/l），故逐渐将利培酮减量至2mg/d，加用奥氮平（最大量20mg/d），并合并癸氟哌啶醇针剂（每半月50mg）肌内注射治疗。但患者病情仍无明显好转，并逐渐出现可疑关系妄想及被针对感。考虑奥氮平足量足疗程治疗疗效欠佳（27天），故再次换用氯氮平治疗。换用氯氮平后患者的症状很快缓解，加量至250mg/d时患者乏力、头晕及心率快等副作用已无法耐受，遂又逐渐将氯氮平减量。患者目前氯氮平（175mg/d）联合癸氟哌啶醇针剂每月100mg，予苯海索（4mg/d）对抗坐立不安及肌张力高的药物副作用，加普萘洛尔对症治疗心率快的药物副作用。目前患者否认有幻听及妄想，自觉头脑反应比以前快了，感觉不那么空洞了，情绪也较前平稳，能主动和医生打招呼。和医生聊天时有时还会有笑容，无冲动行为。自己对目前的情况也比较满意，绝望感消失，称之前的想法都是想多了，自知力大部分恢复。头晕、乏力、心率快等副作用已基本缓解。家人来探视时也觉得患者的情况比以前好多了，至此“柳暗花明又一村”。

1.关于诊断

目前，对于难治性精神分裂症的定义，国内外比较公认的、影响较大的是1996年Kane创建的定义：①过去5年对3种药物剂量和疗程适当的抗精神病药物（3种药物至少有2种化学结构是不同的）治疗反应不良；②患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；③即使有充分的维持治疗或预防治疗，患者仍然复发或恶化。患者发病至今病程至少有7年，从症状明显到进行规范诊治仅间隔数月，之后在家属的监督下坚持服药，已经用过了阿立哌唑、帕利哌酮、喹硫平、奥氮平、氯氮平、利培酮及舒必利等多种典型及非典型抗精神病药，而药物疗效欠佳，副作用突出。由于外院病史资料无法获得，既往使用的氯氮平、舒必利及奥氮平的具体剂量、使用时间及副作用的情况等均未获得。但在深圳市康宁医院住院期间，患者曾先后使用足量（血药浓度达到或剂量达到）足疗程的喹硫平、利培酮氯氮平和奥氮平治疗而均疗效欠佳，并表现为对药物副作用较敏感，多种抗精神病药物尚未达到说明书标示的最高量甚至治疗剂量时便因出现明显且不能耐受的药物副作用或血药浓度过高而换药或降低剂量合并第2种抗精神病药物治疗。故患者诊断难治性精神分裂症应毋庸置疑。

2.治疗方案的制定

难治性精神分裂症的为何难治？目前仍未明确。既往研究认为未治期过长、生物学因素、脑结构和功能的异常、家族史阳性、服药依从性差等均与治疗效果欠佳有关。目前对难治性精神分裂症的治疗策略主要有8个方面：①增大药物剂量；②换药治疗；③合并其他抗精神病药物治疗；④合并增效剂如心境稳定剂等治疗；⑤合并MECT治疗；⑥合并经颅磁刺激治疗；⑦加强认知行为和心理治疗；⑧外科手术治疗。相关文献很多，在此不多做赘述。作为单药治疗的“王牌”，氯氮平已经被证明比其他抗精神病药物治疗难治性精神分裂症更有效，是目前最有效的抗精神病药物。其不仅对精神分裂症的阴性症状和阳性症状有效，而且对自伤、自杀等冲动和攻击行为也相当有效，被推荐用于有持续敌意或暴力行为的难治性精神分裂症患者的治疗。尚有研究表明氯氮平的延迟使用会影响其对难治性精神分裂症的治疗效果。

回顾患者病史及治疗情况，其病史有以下4大特点：①病史较长；②服用药物种类较多；③对药物副作用表现敏感；④病情一直缓解欠佳。其最初使用利培酮因不能耐受静坐不能等药物副作用，而在未达到说明书上的最大治疗剂量时便换成了喹硫平治疗。此种情况并不能说明利培酮对其疗效差。换用喹硫平后患者症状有所好转，加量至800mg/d时，患者也无明显不适感，并能以精神病性症状缓解、自知力未恢复出院，说明喹硫平对患者存在一定的疗效。之后患者反复出现病情波动而多次住院治疗，且其在老家的住院资料目前无法获得。据家属反映称其曾服用氯氮平、舒必利及奥氮平治疗，但具体剂量、使用时间、症状的转归及副作用的情况均不清楚，仅了解是“疗效欠佳”。这给患者治疗方案的制定带来了一定的困境。在随后的治疗中，低至中等剂量的喹硫平联合阿立哌唑及MECT治疗让患者的病情有了阶段性的好转。但由于经济条件受限，其未能坚持住院治疗而返社区服药治疗。无明确幻觉妄想出院的患者在出院几天后（即使坚持服药）便出现了大量的精神病性症状，并在其驱使下产生了冲动伤人行为，与停用MECT后症状的复燃在时间上相符，因此可推论此时的口服药物并不能控制患者的病情。再次入院后，在使用对行为紊乱有较好疗效的氯丙嗪联合MECT治疗中，患者对治疗的反应仍欠佳，并于停用MECT后再次出现冲动行为，说明氯丙嗪对患者的疗效也欠佳，起主要作用的仍是MECT。此时氯氮平作为下一步的治疗药物（或之一）似乎成为一个必然的选择。但当氯氮平加量至300mg/d并联合MECT治疗时，患者出现过度镇静的药物副作用，遂又不得不停用氯氮平换用可能有效的利培酮治疗。当时因为其情绪低落，甚至有消极言语，还合并使用了抗抑郁剂治疗。中等剂量的利培酮联合氟西汀20mg/d的治疗，患者病情平稳，残留部分阳性症状。尽管阴性症状改善不明显，但阳性症状改善说明了利培酮合并氟西汀是有效的，但药物浓度过高限制了其继续使用。考虑到患者的病情特点为难治性，且实际经济条件欠佳，为了更好取得较好的疗效及提高患者出院后服药的依从性，医生将其治疗方案调整为氯氮平合并癸氟哌啶醇针剂治疗。调整治疗方案后，患者精神症状较前明显改善，尽管服用常规氯氮平剂量（最大量250mg/d）后患者仍有头晕、乏力等药物副作用，但在维持氯氮平175mg/d和癸氟哌啶醇针剂每月100mg的剂量后，患者症状已基本消失，抑郁情绪也有所缓解，副作用不明显。患者本人及家属对目前的治疗效果均比较满意。这再次表明了氯氮平是治疗难治性精神分裂症的“王牌”。其不仅对阳性及阴性症状有比较好的治疗效果，对患者抑郁情绪的改善也有一定的作用。

3.心得体会

通过对患者诊疗经过的回顾，医生有以下心得体会：①对患者的治疗应个体化，要实时地观察患者的病情变化及有无药物副作用，并随时调整药物剂量，不用到说明书上推荐的治疗剂量并不代表治疗量不够；②在没有获得详细的临床资料的情况下，尽管确定患者曾使用过某种药物，也不要断言患者对某种或某些药物疗效欠佳，而做出将相关药物排除在诊疗方案之外的判断；③使用一种抗精神病药物进行治疗，若有效但用药过程中出现某些明显或较严重的药物副作用，并不意味着不能再继续使用此种药物。通过谨慎的观察和加强监测，可及时调整治疗剂量，未必不能取得疗效好和副作用少的好局面；④对于“王牌”抗精神病药物氯氮平，有时谨慎合并不同化学结构的抗精神病药物往往会有非常积极的效果；⑤对于已明确可能存在药物相互作用的药物的合并使用如本案例中利培酮合并氟西汀要谨慎，尽量避免。最后，在临床工作中，特别是对阳性症状突出的患者，要避免仅将注意力集中于患者的阳性症状而忽视患者的其他症状，造成病历记录中有偏倚的记载。应加强对患者阴性症状及日常生活和活动情况的关注。只有这样才能全面真实反映患者的实际情况。本病例治疗亦走了一些弯路，但因在治疗过程中，适时对患者病情、疗效、不良反应及患者耐受情况进行评估，适时调整治疗方案，最终患者病情缓解。

正如老子《道德经》所言“治大国若烹小鲜”，治病亦如是。

（病例提供：罗 霞、刘永明，深圳市康宁医院）

难治性精神分裂症治疗的案例，强调了适量足疗程加实时评估的重要性，比较全面。更加难能可贵的是，主管医生既从临床药理学角度，又结合了患者对药物价格的可接受性，综合考虑治疗方案，从而为长期治疗的依从性打下了基础。

（点评专家：梁 英，北京大学第六医院）