患者男性，2001年出生，独生子。母孕期体健，提前1个月因缺氧、监测到无胎心行剖宫产。患儿抬头、翻身、坐、爬、行同正常同龄儿童，说话较同龄儿童慢，1岁半才开口说话，且表达沟通能力较差。母亲反映患儿从小性格偏内向，不喜欢跟人交往，主动性差，缺乏交往技巧。运动协调能力较差，体育不及格，病前学习成绩好，在班上能排前几。在患儿9岁时父母离异，跟随母亲。患儿父亲较偏执，是手机软件研发员（高科技人才），母亲是家庭主妇。

2014年患者13岁转学到异地读初一，开始时常自笑，无故哭泣，脾气大。看同学眼神凶狠，有时显紧张，对周围警惕。经常乱语，内容与周围环境脱节。如说“商店、银行都是他开的，母亲是佣人，要给他付钱”。有时又说“国家领导人说了什么话”，每次说的内容不一，家人听不明白。并当要求不被满足时有打母亲的行为。

2014年家人视其异常带其到某精神卫生中心就诊，诊断怀疑“精神分裂症”，服用利培酮最大每天1mg无效，仍表现为乱语、无故哭泣、发脾气、行为紊乱。

2014年12月患者转到某门诊就诊，诊断“精神分裂症”，予利培酮最大剂量至每天6mg。家属反映病情较前稍好转，脾气没以前那么大，有效沟通较前增多，但仍有时问东答西，反应变慢、人变呆。加用奋乃静最大剂量至每天16mg，出现明显药物不良反应，后换用奥氮平最大剂量每天20mg。治疗后，表情较前灵活，但病情无进一步改善。后家属自行在外看中医停药一周，患儿再次出现乱语、发脾气，后再次服用奥氮平至每天20mg，发脾气有所改善，但仍时常乱语，生活自理能力倒退。

2015年7月，患者到深圳市康宁医院就诊，诊断精神分裂症。入院时体格检查示四肢肌张力稍增高，面具脸，腿偶有抖动，神经系统未引出阳性病理征。患儿交谈接触被动，反应慢，思维显贫乏，问话多不答，或间隔很久才能有简单的回应。引出幻听，称“数据库”会给他提很多建议。引出思维内容及形式障碍，称有人要害他，害他的人有老年痴呆。问其如何得知，回称自己的数据库里有他的资料。问东答西，问其心情如何，则回答数据库是毕加索1 600年前建立的，一会又说十一号论文是中等数学，内容凌乱，无法有效沟通。问其为什么来看病，称自己得了精神分裂症，前台后台不能显示，所以要治疗。服用奥氮平有一点效果。情感反应不协调，交谈过程中有自笑，在病房表现孤僻、懒散，不与其他病友交流，多待在房间玩手机，在医师的鼓励下也较少参与病房组织的集体活动。

入院后查心电图发现有频发室性早搏，加用比索洛尔至每天10mg。住院后患者表情显呆滞，动作缓慢，四肢肌张力稍高，面具脸，嘴合不拢，腿有不自主抖动，考虑为锥体外系不良反应，故渐减奥氮平，并合并苯海索片每天4mg。患儿反应较前灵活，但言语表达仍紊乱。问其为什么不能让母亲剪指甲时，称马云的女儿告诉他指甲不能随便乱剪，问其如何得知，称数据库里有，突然又说“发瘟的人不用机器人所以很害怕”“那些人整天打钱到他的账户里”，问东答西。考虑患者孤僻、懒散、思维贫乏，维持奥氮平10mg/d，合并氨磺必利（最大剂量500mg/d）改善阴性症状。患儿反应较前灵活，能在病房小跑，面部表情较前轻松，有笑容，仍有胡言乱语，但有效沟通稍增多。

住院第3周时，患儿出现舌头在口腔中不自主左右摇摆的动作，嘴巴做咀嚼样动作，考虑可疑出现迟发性运动障碍，立刻停用苯海索片，加用异丙嗪75mg/d、维生素E 100mg/d、氯硝西泮2mg/d，改善之。1个多月后该症状基本消失。考虑患者既往服用利培酮、奥氮平、奋乃静后均出现严重的锥体外系副反应，大剂量氨磺必利可能会加重锥体外系副反应，故渐停氨磺必利，选用锥体外系副反应较小的喹硫平（750mg/d）。

换用喹硫平后，患者交谈接触较前主动，话语增多，内容仍较凌乱与周围环境不符，如“数据库告诉我，你的女性生殖器不错”。引出幻听，称“数据库说太多了我记不住”。并有一些怪异行为，如洗脸时一定要从脖子一点点往上搓，吃饭时筷子要从下往上闻3次。问其原因，称数据库告诉他这么做的。在病房显易激惹，稍不满足则发脾气，有冲动打人行为。锥体外系副反应较前稍有减轻，动作较前灵活。

换用喹硫平第2周查血药浓度88.2ng/ml，偏低。用药将近4周时患者仍有大量幻听，称数据库跟他讲话，受幻听影响在病房行为冲动，言语紊乱，答不切题，向医生要手机，称是数据库说的，嘴不自主的嚼动及舌头摆动较前减少。

根据精神分裂症的治疗原则，尽量单一用药。针对此患儿，既往曾单一足量足疗程使用过利培酮、奋乃静、奥氮平、喹硫平等抗精神病药物，治疗效果仍欠佳，且出现了可疑的迟发性运动障碍。除病程5年的标准以外，已经符合了Kane等制定的难治性精神分裂症的其他标准，所以考虑为难治性精神分裂症。从住院第10周开始用氯氮平代替喹硫平。

启用氯氮平后严密监测患儿各项指标。初期睡眠稍增多，有流涎，未见有锥体外系副反应、口干等抗胆碱能不良反应。随着剂量增加，患者交谈接触较前主动，能被动跟医生打招呼，有效沟通较前增多，称数据库讲的比以前少，乱语较前减少，情绪较前平稳。谈话过程中偶有思维中断，称脑子卡住了，很乱，偶尔仍有答非所问。生活自理能力较前恢复。氯氮平用至每天300mg后测氯氮平血药浓度为359.3µg/L，在有效范围内。血常规未见粒细胞减少，考虑症状仍未完全消除，故将氯氮平在用药第4周加量至每天400mg，查氯氮平血药浓度为574.4µg/L。

使用氯氮平第4周复查脑电图提示：异常动态脑电图（出现痫波），清醒期各区频繁阵发出现短程棘慢波；睡眠二、三期各区散在出现较多尖慢及棘慢波。患者无意识丧失、四肢抽搐、大小便失禁等情况，生命体征平稳，夜间未观察到腿动等情况，请神经内科医师会诊后建议加用丙戊酸钠缓释片每天250mg。

考虑患儿心电图及脑电图异常，虽症状未完全消除，但若加大氯氮平剂量则不良反应出现的风险亦会增加，征求家属同意后维持目前氯氮平剂量每天400mg，予比索洛尔每天10mg控制心率，予丙戊酸钠缓释片每天250mg改善脑电图异常。

氯氮平加到每天400mg后，患者症状进一步好转，交谈接触较前主动，问话可答，对答切题，乱语的情况较前减少，但偶尔仍有说一些与周围环境不符的话，幻听也较前稍减少，称数据库的声音减少了，没那么烦了。冲动行为明显减少，但偶尔母亲未达到其要求时仍会发脾气，但较快缓解。社会功能较前恢复，可跟随母亲去做义工。患儿住院将近4个月，经过医生评估同意出院，回到家庭和社区中继续康复。并指导母亲在家中给患儿安排力所能及的任务，增强其生活自理能力及提高社会适应能力。

1.对于症状的理解

住院期间，医生记录了患者的很多精神病性症状：幻听，被害妄想，思维形式障碍及内容障碍、内容凌乱、与实际环境不符，无法有效沟通，有自笑，发脾气，冲动等，称幻听多为“数据库”“新华字典”“元素周期表”所说。而思维内容障碍也是一些离奇的想法如“发瘟的人不用机器人所以很害怕”。问其为什么会紧张，称妈妈发瘟他就会紧张；他自己还没出生时妈妈就会发瘟。问其什么是“紧张”，称是“消耗太多的东西”。患儿对症状一直坚信不疑，无自知力，症状内容多与科技、历史有关，具有明显的个人色彩。考虑可能与患儿父亲的职业、性格及患儿的性格和成长环境相关。父亲从事软件研发员，在高科技领域有一定造诣。患儿小时候经常随父亲参与一些发明创造，如机器人。即使在发病期间仍鼓励帮助患儿去申请一些专利发明。另患儿父亲阅读量极大，对各个领域均有所涉略，并且注重培养孩子的创新能力，对国内应试教育持不同意见。虽然患儿的症状显“离奇”，想象性强，发散性强，但与他从小成长环境是密切相关的。

2.关于药物不良反应

患儿早产，出生时大概2.5kg。自幼言语发育稍迟缓，1岁半才开口说话，表达沟通能力较差。且患儿从小性格偏内向，不喜欢跟人交往，主动性差，缺乏交往技巧。运动协调能力较差，体育不及格。否认家族和既往查出有抽搐史，查双手通贯掌（与其母相同），鱼形嘴（与其母相同），表情欠丰富。存在一些提示早期发育障碍的软体征。发病后患儿对药物不良反应的敏感性显著高于其他儿童，在奥氮平用至每天10mg及小剂量氨磺必利情况下出现可疑的迟发性运动障碍，表现为舌头在口腔中不自主左右摇摆的动作，嘴巴做咀嚼样动作，头小幅度左右摇晃。考虑患儿这种对不良反应的易感体质与早期神经发育不良相关。提示在日后调整药物过程中需尽量选用锥体外系反应小的药物。且考虑患儿可能更容易出现其余不良反应，需密切监测患儿的相关指标，如粒细胞减少等。针对此次病程中出现的可疑迟发性运动障碍，治疗上减停苯海索，加用异丙嗪及维生素E，后加用氯硝西泮，舌头摆动，嘴巴做咀嚼样动作明显减少。换用氯氮平后上述情况渐消失。经早期处理后未发展成不可逆转的迟发性运动障碍，但日后仍需持续关注患儿对药物的反应、疗效及不良反应，权衡用药利弊。

3.迟发性运动障碍

迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）是一种运动系统副反应，源于抗精神病药物的长期应用，平均发生率逾20%，在50岁以上的患者中发生率高达50%。有研究认为抗精神病药物导致迟发性运动障碍的主要原因在于基底节中自由基毒性的作用，尤其是长期服用吩噻嗪类、丁酰苯类等药物使得纹状体多巴胺能受体超敏，继而引起黑质-纹状体DA功能增高。对于本症的治疗，目前尚缺乏公认有效的手段，多处于试验阶段。曾尝试的治疗方法有异丙嗪、维生素E、地西泮、氯硝西泮、经颅磁刺激治疗等。在这些方法中，尽管其中不乏成功的案例，但多属散在的个案总结，有待后续研究的验证。因此，当前TD可供选择的治疗方案是发现症状后及时停药或减药，仍无好转可试用上述药物进行对症治疗。

一般说来，TD如能在出现症状后立即停药，往往能恢复正常；若停药较晚，则难以恢复，如停药半年症状仍未消失，则可能持续终生。年龄较轻、服药时间较短、出现症状后停药较早者，自行缓解的可能性较大。

由于TD治疗困难，预后不佳，因此我们应尽力预防。本例提示，临床上服用精神科药物时应严密观察TD的发生。一旦发现，及早停药，或换用其他品种的抗精神病药物，以免导致不必要的不可逆性改变。及早预防、早期发现是减少发生和改善预后的关键。

（病例提供：江 楠，深圳市康宁医院）

非儿童精神科医生看到此病例时，可能要惊诧于本例患者抗精神病药物使用剂量之大。但实际上，此种情况在儿童精神病患者中经常碰到：单药足量足疗程使用，可能仍疗效不佳，还要与其他种类的抗精神病药物联合治疗。在儿童精神科药物的使用中，除了初始剂量低、加量速度慢之外，最后的药物治疗剂量，并不低于成人精神科患者，这可能和儿童的肝药酶代谢较成人活跃有关。对于该例患儿，需要特别关注其发病前的发育水平，需要了解详细的个人史，以确定是否符合神经发育障碍的诊断。这不仅对于患者治疗难度及药物不良反应的估计有作用，对预后的判断也具有重要意义。

（点评专家：曹庆久，北京大学第六医院）