患者男性，1988年出生，父亲是一位长期服用氯氮平的精神分裂症患者，母亲在患者儿时因病去世。患者学习一般，中专毕业，性格内向欠合群，朋友较少。

2009年起患者无明显诱因下出现自言自语，口中念念有词，内容含糊不清，经常无故痴笑，疑心重，觉得同事迫害他，在其饭菜中下毒；有时甚至家人做的饭菜也不肯吃，到外面去买。晚上睡眠差，有时彻夜不眠，2009年5月4日首次住院治疗，诊断为“精神分裂症”，予利培酮片最高5mg/d治疗，于2009年6月26日获“显著好转”出院。院外患者能坚持服药数月，病情较稳定，能料理家务，生活自理，休养在家。后因患者自行停药，病情反复，症状表现雷同，主要表现为凭空耳闻人语，疑心被害，认为同事在其饭里下毒，行为紊乱，夜眠差，曾先后于2009年11月、2011年3月两次住院治疗，均诊断“精神分裂症”，经利培酮及奋乃静联合治疗获“好转”出院。

2013年5月患者因再次自行停药导致病情反复加剧，第四次住院治疗，诊断为“精神分裂症”，有自语现象，不愿进食，需反复督促，称是外面的声音告诉他同事在其饭里下毒；认为自己是“奥特曼”，他的眼睛有特异的扫描功能，能够知道我们工作人员在想什么；认为自己是“圣斗士星矢”，可以解放全人类。在住院期间患者只是在医师查房时会谈到这些内容，平时在病室中显得孤僻不与他人交流，很少参加病房组织的集体活动。

患者此次住院后开始使用阿立哌唑治疗（最高剂量30mg/d），想法没有任何改变，进食仍不主动，需要督促。考虑患者第三次住院已经联合用药，疗效以“好转”出院，故在4周后联合奋乃静治疗（最高40mg/d），治疗期间出现锥体外系副反应后予苯海索对症处理。治疗8周后患者出现拒食现象又予舒必利（最高剂量800mg/d）替换阿立哌唑治疗，患者进食改善，但是幻听、怪异的思维内容仍未改善。后换用利培酮（最高6mg/d）、奥氮平（最高20mg/d）等治疗，患者的治疗疗效均不理想。

2013年12月，这时患者已经使用了阿立哌唑、利培酮、舒必利、奋乃静、奥氮平5种抗精神病药物，剂量均已达到治疗剂量，而且联合应用仍然没有取得满意的疗效，考虑该患者属于难治性病患。从药物的选择上看，氯氮平是此时更适合的选择了，而且其父亲服用氯氮平治疗，疗效理想，20年没有复发，期待该患者有同样的疗效。

在多种抗精神病药物治疗半年后，患者开始接受氯氮平的治疗，剂量加到350mg/d时，患者出现窦性心动过速及严重的流涎不良反应。患者非常痛苦，不能耐受，故减少氯氮平至300mg/d，同时予谷维素30mg/d，改善流涎不良反应。

氯氮平剂量因为副反应明显没有再加大，此时患者症状没有达到期望的疗效，仍能听到讲话声，认为自己是圣斗士星矢，经常用眼睛“扫描”工作人员。为了进一步改善精神症状，我们联合使用了利培酮（6mg/d）。联合用药1个月后患者幻听症状消失、荒谬妄想消失，但自知力恢复不理想。

家人因为担心不能很好监护，为此患者继续住院康复治疗。2014年6月患者在服用原有药物剂量（氯氮平300mg/d、利培酮6mg/d）的情况下出现病情反复，并出现令人担心的症状，称外面的声音告诉他吃的肉是人肉，让他挖了自己的眼睛或者病友的眼睛。患者因此焦虑不安，不敢进食，医生增大了氯氮平的剂量到550mg/d，但症状无改善。此时需要更换新的治疗方案。在回顾了患者既往的用药情况后，医生选择了患者没有使用过的药物氨磺必利，剂量在2周内加到了800mg/d，同时合并12次的MECT治疗，期间患者症状有所好转，幻听出现时间、次数明显减少，在MECT治疗结束后，氨磺必利剂量加至1 000mg/d。在此方案中，医生增强了心电图的随访，未发现明显的不良反应。

经过本次的治疗，患者的症状有所好转，但仍残留部分症状，仍有每周出现一次幻觉，声音会告诉他挖了自己的眼睛，基本上2小时左右消失。为此，医生加强了认知行为治疗，以期患者能够更好地应对目前存在的问题，帮助回归社会。

1.难治性精神分裂症的诊断确立

精神分裂症是一种重性精神障碍，抗精神病药物是精神分裂症标准化治疗的重要部分，有的患者出现治疗抵抗，被称为难治性精神分裂症。Kane等最早对难治性进行了系统性定义，这一概念的局限在于忽略了阳性症状之外的其他重要症状的影响，并且长达5年的观察窗让患者失去了及时治疗的机会。世界生物精神病学会联合会综合既往研究将难治性精神分裂症重新定义为：2种不同化学结构的抗精神病药物（至少有一种非典型抗精神病药物）分别以足剂量持续治疗2~8周后，患者的精神病性症状和/或其他目标症状仍未获得显著改善。新定义大大缩短了难治性病例的观察窗，使患者在疾病早期即可获得充分治疗，预后显著改善。基于新的定义，在患者使用了多种抗精神病药物后，医生意识到该患者为难治性病患，给予患者使用了难治性的一线药物氯氮平，治疗过程中一度收到了很好的疗效，可惜的是患者不久对氯氮平产生了抵抗，症状再次反复、甚至加重，加大原有剂量后也没有得到改善，氯氮平对该患者治疗无效，似乎可以考虑该患者为超难治的病患。

2.治疗药物的制定

氯氮平作为难治性精神分裂症的一线治疗药物获得证据支持最多。有40%~70%的难治性患者对氯氮平的反应不佳或无法耐受，此时最常用的治疗策略是联合用药，包括原有抗精神病药物辅助氯氮平，或者氯氮平治疗效果不佳时辅助其他抗精神病药物。研究最多的组合是氯氮平联合阿立哌唑、氨磺舒必利和利培酮。联合用药可以显著改善难治性患者的精神病性症状和社会功能，减轻氯氮平的不良反应。该患者在氯氮平300mg/d时，医生合用了利培酮治疗，收到了很好的疗效。非常遗憾的是在症状稳定半年后出现再次反复，出现了耐药、对氯氮平的抵抗，虽然加大了氯氮平的剂量至550mg/d，仍无改善。医生重新回顾了用药的情况，选用了氨磺必利的治疗。一项开放性试验支持该联合用药方案。该试验结果发现，与单用氯氮平相比，联用氨磺必利6个月末，PANSS总评量表（GAS）、BPRS差异均有统计学意义。氨磺必利是苯甲酰胺的衍生物，目前认为其具有“双重多巴胺能受体阻断”的特点，即低剂量（100~300mg/d）时以阻断多巴胺2型（D2）、多巴胺3型（D3）突触前自身受体为主，消除突触前抑制，使多巴胺进入间隙增加，前额皮质的多巴胺功能活动增加，而这被认为是与改善原发性阴性症状有关；高剂量（400~800mg/d）时主要阻断突触后多巴胺受体，并出现拮抗作用，使多巴胺结合位点减少，同时减低纹状体乙酰胆碱水平，从而改善精神分裂症的阳性症状及减少锥体外系症状的发生。在机制上，与氯氮平联用后可能增强对D2受体的拮抗，而起到增效的作用，在改善阴性症状的同时也进一步改善阳性症状。该患者在使用该联合方案后，我们可以看到明显的治疗疗效。

3.MECT联合治疗

在该患者换用氨磺必利的同时，为了快速控制令人担心的症状，我们采取了MECT的联合治疗方案。联合MECT治疗难治性精神分裂症是较佳的选择，其一是能快速的控制患者的行为症状及严重的幻觉、妄想；其二是MECT对氯氮平有抵抗的患者可能产生协同和增效作用。有研究认为这种效应归因于氯氮平可以降低抽搐发作的阈值，同时MECT治疗可增加脑血流量从而增加氯氮平在大脑中的效果。一项前瞻性随机对照研究显示，MECT联合氯氮平治疗难治性精神分裂症有效率（症状减分率＞40%）为50%。在治疗过程中我们观察到该患者获得了较好的疗效，降低了临床治疗风险。

4.药物不良反应的处理

氯氮平是一种非典型的抗精神病药物，对精神分裂症疗效较好，但流涎为其最常见的不良反应，发生率可达31%。在该患者出现严重的流涎不良反应后，医生及时调整了氯氮平的剂量，同时予谷维素30mg/d治疗后，症状得到很好的改善。选用谷维素拮抗不良反应原因是与其作用于中枢神经系统、抑制毒蕈碱样乙酰胆碱受体以及通过植物神经系统抑制腺体分泌有关，同时有报道谷维素对氯氮平所致的流涎不良反应有较好的治疗效果。医生观察到该病例患者在使用谷维素一个月后流涎症状消失，生活质量得到改善。

5.加强心理治疗，促进社会的回归

对于该患者的药物治疗后仍残留的部分症状，我们调整了治疗目标，将“消除症状”调整为“缓解症状，改善患者的功能和生活质量”。给予患者进行了认知行为的治疗。早在1952年，著名精神病学家Beck就将认知行为治疗用于精神分裂症患者。经过几十年的临床实践证明：CBT可增强精神分裂症患者对治疗的依从性，减少残留症状，促进自知力恢复，减少不良情绪，改善精神病性思维。对于该患者我们着重思维过程而不是思维内容，识别与幻觉、妄想、焦虑等精神症状相关的思维和情感，对歪曲的思维和信念进行评估和认知重建，加强患者的现实检验能力，鼓励患者对信念和行为进行自我监控，规范、训练正确管理知觉和思维来源的能力，巩固疗效，预防复发，同时进行社会技能的训练以提高患者的社会功能。

在写这篇案例时，患者仍住院康复治疗。此时的他能够冷静对待，一旦出现幻听，会主动告知医生护士要求看护一下，防止意外发生。他也能够很好地认识自己的症状，认为这些都是不真实的，也不再焦虑不安。在病室中显得合群很多，能主动与病友交谈，积极要求参加病房组织的集体活动。

对该患者今后治疗的几点思索：

该患者氯氮平550mg/d联用氨磺必利1 000mg/d大剂量治疗后还有残留症状，医生应该考虑到该患者长期治疗中产生的不良反应对患者的身心健康影响，服药的依从性等等因素，这么大的剂量将持续多久？医生一致的观点还是认为应当保证氯氮平的足量（300~800mg/d）和足疗程（至少8周），对于该患者，在足量足疗程的基础上巩固治疗半年后将渐减少药物剂量至维持治疗量。

6.其他新的治疗方法

对于该难治性分裂症患者可以尝试一些其他的新治疗方法，如氯氮平联合谷氨酸能药物、氯氮平联合心境稳定剂等。抗精神病药物可降低脑内谷氨酸和谷氨酰胺水平，被认为是难治性精神分裂症的病理机制之一。因此，谷氨酸能药物被认为具有辅助增加难治性精神疗效的功能。目前已有谷氨酸能药物，如甘氨酸、拉莫三嗪等用于联合氯氮平等药物治疗难治性精神分裂症的报道，有望打开难治性精神分裂症治疗的新局面，但是目前缺乏高质量的研究验证。对于伴情感症状的难治性分裂症患者的治疗医生可以予以氯氮平和心境稳定剂联合使用。公认的心境稳定剂锂盐和丙戊酸盐也参与谷氨酸能作用系统。早期研究显示，锂盐或丙戊酸盐联合氯氮平治疗难治性精神分裂症可显著改善精神病理症状。联合心境稳定剂治疗难治性精神分裂症为经验用药，尚缺乏大样本高质量的研究验证。

该患者只有28岁，还很年轻。对于该患者，我们的治疗目标将致力于稳定患者的症状以维持正常生活，提高患者的主观舒适度和生活质量，早日让患者回归社会。除药物的治疗、心理干预外，对患者进行一些教育，包括患者药物自我管理，症状自我管理以及基本的社交技巧和职业康复。

（病例提供：赵黎萍，上海市宝山区精神卫生中心）

关于难治性分裂症的概念和药物治疗，本文已经介绍的很清楚了，而且对每一阶段的治疗调整都提供了文献依据。遗憾的是，结尾留给人深深的惆怅。

患者只有28岁，已经住院3年了。医生似乎也没有让他出院的意思。“我们的治疗目标将致力于稳定患者的症状以维持正常生活，提高患者的主观舒适度和生活质量，早日让患者回归社会”。这段话看起来无比正确，却显得冠冕堂皇。一个失去人身自由、被剥夺了生活选择权、只能听命于人的人，谈何主观舒适度和生活质量？3年不出院，全是病情或者治疗的需要吗？阻碍在哪儿？如何才能实现“早日让患者回归社会”的目标？

必须明确，精神科的封闭式住院是严重损害患者的社会功能的，是一种不得已而为之的措施。因此，在世界卫生组织的号召下，发达国家的封闭式住院越来越少，住院时间也越来越短。我们国家长期以来精神卫生资源短缺，很多患者得不到及时治疗。现在国家重视精神卫生了，对住院治疗给予了倾斜政策，却造成了很多患者长期滞留医院，这是背离精神卫生服务发展方向、又浪费社会资源的现象。

原则上，只要患者没有明显的攻击、自伤倾向，能够配合治疗，就应当尽可能院外治疗。回顾本例的治疗过程，相信3年中的大部分时间都不必住院调药的。尽管患者的父亲是精神分裂症患者，母亲在患者儿时因病去世，出院后缺少家庭照顾。但这也不应成为长期住院的理由。关键是医生应有这样的意识，尽可能缩短患者的住院时间，才能真正帮助患者回归社会。

（点评专家：姚贵忠，北京大学第六医院）