患者男，18岁，学生，于2015年5月4日10时49分因“疑人议论、凭空闻声、行为反常2年余”入院。自2年多前，患者的老师反映患者没有精神，上课老是打瞌睡，注意力不集中，学习跟不上，成绩也明显下降。后休学在家，回家后，患者称耳边经常听到有人在说话，认为是小伙伴在议论他，有时在说他坏话、打击他，内心的想法也被别人知道了，情绪阵阵不好，行为也显反常，洗澡要洗1个多小时，反复洗手，认为洗时间长了才能洗干净等。入院前1个多月病情加重，沉默少语，不爱与人交往，很少出门，生活懒散，不注意个人卫生，洗脸洗脚都需要别人督促，情绪不好，阵阵哭泣，经常自言自语，还是说别人议论他，耳边听见很多说话的声音，声音经常打击他，说他是“小丑”等坏话，有时走在路上就去和别人吵架。患病以来夜眠阵阵欠佳，进食可，大小便未见异常，有冲动毁物行为，无自伤自杀言行。

1.入院后精神检查

意识清楚，在家属陪同下步入病房，年貌相符，衣着欠整洁，定向力正常，接触被动合作，对问话简单作答，基本切题，引出明显言语性幻听，称“耳边听见有声音说话，但是没有看见人，声音是几个人的，男男女女都有，经常都是在议论自己，有时说坏话，如说自己是‘小丑’，有时说要打自己，感觉害怕”，继发了关系、被害妄想、内心被洞悉感，如称“自己想第二天准备做的事情，有人当时就知道了，被别人看穿了自己的心思”。承认自己曾有反复洗手的行为，称“要洗时间长一点才洗得干净”，但是否认现在还有此情况。情绪及行为受幻听、妄想影响大，阵阵愤怒、哭泣，意志活动减退，自知力欠全，社会功能受损明显。

2.既往诊治经过

2013年1月，患者在某三甲医院心理科就诊，诊断“精神分裂症”，予以“奥氮平片，最高每天20mg”治疗4个月，效果欠佳。

2013年5月，患者至另一家三甲医院精神科住院，诊断为“精神分裂症”，予以改良电休克治疗（modified electroconvulsive therapy，MECT）治疗多次（具体次数家属不详），口服帕利哌酮缓释片最大每天12mg，合并阿立哌唑最高每天20mg、氯氮平最高每天50mg治疗，住院1个多月，稍有好转，但是幻听仍未完全消失。出院后门诊随访，开始还是坚持服药，持续时间约半年。后来患者比较反感服药，认为服药没有用，故服药不规律。入院前是断断续续服药，因家属监管服药较差，故每次服药种类及剂量不定。

3.此次入院后诊治经过

入院后完善辅助检查提示（主要是异常结果）：生化指标：ALT266.6U/L（↑）、UA 623.8µmol/L（↑）、LDH 302.4U/L（↑）、AST190.0U/L（↑）。脑涨落分析报告：①脑内兴奋抑制平衡紊乱；②双侧颞区、顶区，右侧额区、枕区功能异常。脑电图正常。阳性和阴性症状量表（PANSS）评分得分：94分，阳性量表得分：29分；阴性量表得分：27分，一般精神病量表得分：38分。

第1天：患者情绪激惹、愤怒，不愿意住院治疗，予以氟哌啶醇注射液5mg、地西泮注射液10mg肌内注射，护肝宁片（中药）改善肝功情况。

第2天：予以棕榈酸帕利哌酮注射液150mg，三角肌肌内注射，继续予以地西泮注射液10mg肌内注射改善睡眠，患者被动接受治疗。

第3至7天治疗同前，患者接触被动合作，对答尚切题，不愿暴露内心体验。讲话前后矛盾，一会儿说声音少了，一会儿又说是骗医生的。治疗依从性差，诉不想让声音消失，没有了声音自己会很寂寞，有幻听陪伴自己还开心一些。住院不安心，反复要求出院，说自己不想治疗。平时较孤僻，与人交流少。

第8天：予以棕榈酸帕利哌酮注射液100mg，三角肌肌内注射，停用地西泮注射液肌内注射，改用口服劳拉西泮1mg继续改善睡眠情况。

第14天：接触较前合作，愿意跟医生诉说病情。诉现在幻听减少些了，声音也变微弱了，基本都是说些生活琐事的内容。说自己以前不想让幻听消失是因为觉得治不好，以前住院的时候，曾经骗医生说幻听消失了，但是因为怕家人担心才骗医生。情绪较前平稳，住院较前安心，积极参加娱疗活动，睡眠有所改善，停用劳拉西泮片。另复查肝功情况：A/G 2.41（↑）、ALT 104.0U/L（↑）、AST 70.0U/L（↑），其余指标无异常。

第20天：夜间睡眠差，言行异常，在病房内来回走动，后又把衣服脱光，卧于床上，一直自言自语，显焦虑。接触较差，不愿暴露内心体验。给予氯硝西泮片2mg改善睡眠情况。

第22天：夜间睡眠仍差，将氯硝西泮片加量至4mg。

第23天：夜间睡眠仍无改善。经常半夜不睡觉，在走廊走动，劝说不听，接触有敌意，阵阵自语、自笑，言行异常。反复上厕所，有时在厕所好久又不尿，有骂人行为。故中午、晚上予氟哌啶醇注射液肌内注射10mg，控制精神症状，地西泮注射液每晚肌内注射10mg改善睡眠。

第30天：逐渐减量于今日停用氟哌啶醇注射液及地西泮注射液肌内注射，予以合并氯氮平片中午25mg，晚上50mg继续改善精神症状，并复查血常规、肝功、肾功、电解质、血糖、血脂情况及心电图情况，结果未见明显异常。

第31天：情绪仍阵阵激惹，故意去挑衅其他病友。自语自笑的情况仍存在，对医生及父亲态度淡漠敌对。承认目前还有很多幻听，但觉得不是病，多次问自己什么时候出院。将氯氮平片加量至每天150mg。

第33天：睡眠一般，能对医生讲述情况。诉幻听很多，不停地在凭空对话。情绪激动，有时对父亲的话也不听，对住院欠安心。将氯氮平片加量至每天200mg。

第35天：接触被动，对问话简单回答，对医生态度淡漠。行为冲动，情绪易激惹，与父亲经常发生冲突。偶尔自言自语说话，称还是有幻听存在，且没有减少。行为目的性差，爱去惹别人，不听劝说，将氯氮平片加量至每天250mg。

第38天：患者仍诉幻听很多，但是具体情况不愿意讲，对医生比较淡漠。行为目的性差，经常不停地抽烟。孤僻、主动言语不多，对住院欠安心，总想出院。考虑帕利哌酮长效针剂已基本代谢完，且疗效欠佳，故不再选用，换用合并氨磺必利片每天中午200mg同时将氯氮平片加量至每天300mg继续改善精神症状。

第40天：患者接触被动合作，对问话简单回答，称目前幻听仍比较多，有时是在议论自己在做什么，有时又喊自己去做什么事，但是情绪较前平稳一些，未再吵闹及冲动，能较好参加娱疗活动。将氨磺必利片加量至早上和中午各200mg。

第42天：夜间睡眠好，进食可，日常生活基本能自理，接触被动合作，对问话简单能答，偶有自言自语，仍存在幻听，有时还是会去挑衅别的患者，但是能听招呼。加量氨磺必利片至每天600mg。

第44天：患者夜眠、进食可，主动参与娱疗，基本能配合治疗，接触被动，对问话简单回答切题，仍存在自言自语，引出幻听，仍称有时是在议论他及喊他去做一些事情，未见明显冲动行为，加量氨磺必利至每天800mg改善精神症状。

第46天：患者称能听见声音，是其哥哥在远处用高科技设备控制他，叫他做这做那，问其为什么去挑衅别的患者，称患者盯着他。今加量氯氮平至每天350mg。

第48天：白天睡眠较多，仍要求出院，解释后尚能听取，存在幻听，自知力欠缺，加量氨磺必利至每天1 000mg。

第50天：仍存幻听，关系妄想，不安心住院，但情绪尚稳，能积极参加娱疗活动，未主动挑衅其他患者，无自知力。调整氨磺必利至每天1 200mg。

第52天：偶尔会自言自语，称耳边还是有声音说话，但是声音有所减少，觉得是一个哥哥用高科技发射的信号来控制他，之前情绪不稳定也是因为声音影响，行为乱且激惹表现有所好转，对住院欠安心。今日将氯氮平片加量至每天400mg，复查血常规、肝功、肾功、血糖、血脂、电解质及心电图情况，结果未见明显异常。

第56天：患者一般情况可，生活自理，对家人及医生态度温和，仍有少量幻听，但自己能较好描述具体情况，情绪基本稳定，未见紊乱行为，对治疗配合。家属主动要求出院。出院时PANSS得分52分。

1.对症状的评估

患者的精神症状主要表现为：顽固性幻听，继发了关系、被害妄想、内心被洞悉感，情绪易激惹，紊乱行为，孤僻、主动言语少，意志活动减退，社会功能明显受损。入院时阳性和阴性症状量表（PANSS）评分得分：94分，阳性量表分：29分；阴性量表分：27分，一般精神病量表得分：38分。近年来，大多数学者主张难治性的概念应涵盖病程连续性，社会功能和职业能力的保持性、药物治疗方案等多个因素，比如美国《精神病障碍治疗指南》中定义则要求：难治性精神分裂症为持续的阳性和阴性症状，伴有社会功能受损，妨碍社会适应的怪异行为。该患者有2年余的连续病程，有持续的阳性症状、阴性症状，有明显的社会功能受损，无法进行正常的学习，药物治疗方案（患者在病中对3种化学结构不同的、剂量和疗程适当的抗精神病药物治疗反应不良）等多个因素考虑，符合“难治性精神分裂症”的标准。

2.治疗方案的制定

考虑到患者在病情初期首次使用“奥氮平”治疗时疗效差，后3种抗精神病药物（帕利哌酮缓释片、阿立哌唑及氯氮平）联合MECT治疗仍未见理想疗效。且患者对于幻听的态度是不想让其消失，有幻听反而觉得快乐，所以服药依从性非常差。另外患者入院时肝功情况不好（肝功情况不好的原因不明，可能为联合用药导致；可能为患者不规律服药，不排除有时自行使用超大剂量用药导致）。故在本次住院开始，为患者选用了棕榈酸帕利哌酮注射液：①为提高患者的治疗依从性；②帕利哌酮不经过肝脏代谢；③患者之前一直是口服药物治疗，但疗效不好，换用一种剂型可能会提高药物利用度；④帕利哌酮在改善阳性症状的同时能较好提高患者的认知功能。初始治疗后患者的症状有所缓解，但考虑到患者肝功能异常的情况，暂时未合并其他抗精神病药物。自治疗第20天始，病情明显波动。对于难治性精神分裂症的患者，氯氮平是相对更适合的药物，故在2次复查肝功能（第14天复查结果为ALT 104.0U/L（↑）、AST 70.0U/L（↑），较入院时有所改善；第30天复查结果完全正常）恢复正常后，开始予以氯氮平治疗。且氨磺必利联合氯氮平之后，可以使药物对多巴胺2型受体所产生的阻滞增强，从而使疾病的治疗效果提高，在改善阳性症状的同时，也能够使阴性症状得到进一步改善。其次，氨磺必利会优先选择作用于中脑边缘系统，使锥体外系不良反应的发生率降低。该患者在使用氨磺必利联合氯氮平治疗后有了一定疗效（出院时PANSS得分52分），出院前复查肝功能也未见异常，虽然幻听仍未完全消失，但是患者情绪及行为受幻听影响明显减少，生活能自理，与家人的关系变亲密，服药依从性有所提高。

（病例提供：罗湘兰，重庆市精神卫生中心）

16岁发病，18岁就成为难治性分裂症，用了3种精神科的“新式武器”——奥氮平、帕利哌酮缓释片和阿立哌唑系统治疗，均不能攻克幻听这个顽敌，着实令人痛心。

本文采用摘录病程记录的形式，每隔数日描述病情，细腻翔实。在讨论部分，对治疗用药的思路进行了说明，很有说服力地让读者领略了医生的临床思维。回顾整个治疗过程，如果我是这位患者的主治医生，有以下两点想法跟作者探讨。

1.无论什么原因，患者住院时的肝功指标异常明显，这对后面的药物选择会产生重要影响。还有，患者首次治疗就对药物反应很不敏感（奥氮平最多每天20mg，治疗4个月，效果欠佳）。这预示着，后面不论用什么药，都可能需要加到最高剂量，而且需要长期服用，这对患者的肝脏是严峻的考验。虽然此后的肝功复查正常了，但是在今后的治疗中，一旦肝功再次出现异常，无论疗效如何，前面的治疗方案都可能终止，而可供患者选择的药物已经不多了。所以，我认为，住院30天时合并氯氮平治疗还是有很大风险的。那个时候如果选择氨磺必利单药治疗，可能后面的药物调整余地更大一些。毕竟，氯氮平的肝功损害最大，而且一旦用上，几乎无法撤换。针对患者当时的“情绪阵阵激惹”，可以合并情感稳定剂治疗，也可以起到增效剂的作用。

2.既然在第30天时选择了氯氮平，还是应当贯彻尽可能单一用药系统治疗的原则。在第38天，氯氮平只用了8天250mg/d的时候，就合并氨磺必利，我认为稍显匆忙。只要疗效不明显，患者能够耐受，氯氮平就应该坚决地加量并密切监测肝功。后面的治疗进程，两种药交替加量，显示了医生在治疗重心选择上的态度暧昧。最终，氨磺必利1200mg/d，氯氮平400mg/d，患者仍有少量幻听，但情绪基本稳定，未见紊乱行为，对治疗配合。这种相对可以接受的结局主要来自哪个药的疗效呢？在家属主动要求出院之后，如果病情再次出现波动，或者肝功再度异常，调整哪个药呢？即使患者有幸一直病情平稳，进入维持治疗期，先减哪个药呢？这些问题很难回答，这都是早期合并用药的弊端。

（点评专家：姚贵忠，北京大学第六医院）