丙戊酸诱发的高氨血症性脑病（valproic acid-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE）简称丙戊酸脑病，是丙戊酸治疗过程中产生的严重不良反应。这些不良反应是影响患者治疗信心的主要原因之一。及早认识和防范可以减轻丙戊酸脑病对人体的损害。丙戊酸钠不仅用于儿童、成人癫痫的治疗，现在也作为心境稳定剂被广泛地应用于双相情感障碍、焦虑、精神分裂症等精神疾病的治疗。在精神科，丙戊酸脑病是一种少见的中枢神经系统不良反应，其因非特异性的临床表现使临床医生不易发现而被漏诊。发病特点是患者反应迟钝，精神迟滞甚至恍惚，癫痫发作，原有癫痫发作频率增加或发作形式改变，脑电图背景活动变慢、棘波增多，减药或停药后症状及脑电图异常很快减轻或消失。如处理及时且恰当可预后良好，但症状严重或处理不当可能后果严重。

患者女，15岁，学生。1年前无明显原因逐渐出现敏感多疑，认为老师上课时提问她，是针对她，故意想让她出丑。怀疑同学们总是背后议论她、说她坏话。自言自语，无故发笑。凭空听到说话的声音，烦躁，坐立不安，爱发脾气，不能正常上学。行为逐渐孤僻，不与同学交往，回家后不愿出门，与家人交流减少。在当地治疗，具体诊断不详，应用“阿立哌唑每天15mg”治疗，病情有所缓解，自语自笑消失，不再随意发脾气。坚持服药4个月后自行停药。2个月前怀疑家中有监视器，隐藏着许多摄像头监视她，感到自己身体内有芯片，有人通过芯片控制她的行为，不敢独自待在家中。情绪不稳，易激惹，稍不如意则摔东西或发脾气，夜眠差。在家无法管理，送来河南省精神卫生中心，门诊以“精神分裂症”收入。

1.入院后体检

心、肺听诊无异常，神经系统检查无阳性体征，头颅MRI、心电图、脑电图均正常。

2.精神检查

意识清，有言语性幻听、关系及被害妄想、物理影响妄想，情感不协调，无自知力。诊断“偏执型精神分裂症”。每天应用阿立哌唑5mg，劳拉西泮2mg治疗。3天后阿立哌唑加至每天10mg，患者仍情绪不稳，冲动毁物，合并应用丙戊酸钠每天0.4g，分2次服用。5天后阿立哌唑加至每天15mg。入院第7天丙戊酸盐血药浓度示28.6µg/ml，心电图、生化、电解质等回报均正常，脑电图回报：轻度广泛性异常。入院后10天因患者仍较冲动，丙戊酸钠加至每天0.8g。除略有恶心外，无其他不良反应，加用维生素B₆后恶心缓解。入院后14天患者精神症状较前减轻，夜眠可，停用劳拉西泮。入院第20天，患者在参加病房内组织的活动时突然出现四肢抽搐，查体发现，意识丧失，双侧瞳孔散大，对光反应迟钝，约10分钟后抽搐缓解，但意识仍未完全恢复，半小后再次出现四肢抽搐，给予吸氧、地西泮20mg静脉推注，约8分钟左右缓解。脑电图：两侧大脑半球弥漫性慢波；丙戊酸盐血药浓度105.8µg/ml，血氨142mol/L。停用丙戊酸钠，加用氯硝西泮每天4mg治疗，阿立哌唑仍维持每天15mg，四肢抽搐未再出现。4周后逐渐停用氯硝西泮，目前患者症状基本消失，阿立哌唑每天15mg治疗，未再出现癫痫发作。

目前，丙戊酸盐作为心境稳定剂广泛应用于精神疾病的治疗。丙戊酸脑病的临床症状具有非特异性，导致临床医生易疏忽而漏诊。它可发生在丙戊酸开始治疗数天或数周后，也可能发生于用药数年后，甚至停药后再次服用的患者。大部分患者症状的出现与高血氨有关，但有些患者出现丙戊酸脑病可能与药物剂量及血氨浓度无明显的关系。丙戊酸脑病典型的特征是意识模糊、昏睡、昏迷、共济失调和扑翼样震颤等症状或癫痫发作。若有肝病、先天性酶缺失或服用了抑制血氨代谢相关肝酶药物的患者可能更具有危险性。

丙戊酸脑病的发病机制尚不明了，可能与高氨血症对脑细胞的直接毒性、肝酶的毒性、致癫痫等作用有关。意识水平下降可能与高氨血症有关，个别患者血氨浓度正常，脑氨浓度也可能升高。

丙戊酸诱发高氨血症的机制与肝毒性无关。可能的机制为丙戊酸通过肝脏和肾脏调节升高血氨水平。

丙戊酸进入肝细胞线粒体内代谢的载体是肉毒碱，肉毒碱的缺乏是诱发丙戊酸毒性的重要因素。丙戊酸通过抑制肾小管对游离肉毒碱及脂酰肉碱的重吸收，抑制丁基甜菜碱羟化酶减少内源性肉毒碱的合成，导致体内肉毒碱缺乏；丙戊酸还可与肉毒碱结合形成丙戊酸毒碱，抑制膜上的肉毒碱转运体，减少肉毒碱进入细胞内和线粒体内，最终引起高氨血症。丙戊酸脑病的高危人群包括尿毒循环酶缺损、原发或继发性肉毒碱不足的患者。

丙戊酸通过刺激肾皮层谷氨酰胺酶的活性、抑制谷氨酰胺合成酶增加肾脏氨产量。丙戊酸是一种尿素循环抑制剂，可以抑制氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ减少瓜氨酸生成，从而降低了肝脏的尿素形成，因为氨甲酰磷酸合成是尿素循环的第一步，而氨的清除必须经由尿素循环。

高氨血症诱发脑病的机制多数认为与氨对星形胶质细胞的毒性作用有关。高血氨通过血脑屏障刺激谷氨酰胺酶活性升高，导致谷氨酰胺的合成增加，而星形胶质细胞内是合成谷氨酰胺的主要场所。星形胶质细胞内谷氨酰胺增加导致细胞内渗透压增高，细胞外水分进入细胞内引起星形胶质细胞肿胀。此外，高血氨还抑制了星形胶质细胞对谷氨酸的摄取，导致细胞外谷氨酸堆积，进一步损害了星形细胞功能。

丙戊酸脑病可发生在丙戊酸开始治疗数天或数周后，也可能发生在用药数年后，甚至停药后再次服用的患者。该病例患者因情绪不稳，冲动毁物，合并应用丙戊酸钠每天800mg治疗，用药10天后出现恶心等胃肠道反应，这可能是高氨血症的早期表现。因丙戊酸盐为常规用量，且胃肠道反应也是该药常见的不良反应，所以没有被重视。该病例患者伴有烦躁、坐立不安、易发脾气、冲动毁物等症状，在精神疾病中较常见，与高氨血症导致的精神状态变化不易区分。儿童青少年因自身的代谢和排泄特点，对药物的安全性及耐受性个体差异较大，所以使用丙戊酸的患者只要出现任何形式轻微的认知与行为改变均应考虑丙戊酸脑病的可能。应密切观察病情变化，早期识别以便及时干预以避免其病情恶化。丙戊酸血药浓度及血氨水平的测定有助于诊断丙戊酸脑病。该患者服用丙戊酸钠后血药浓度105.8µg/ml，血氨142µmol/L。二者均高于正常值水平，提示丙戊酸钠脑病可能。丙戊酸盐血药浓度略超出正常值，但血氨水平较高，此患者不能排除尿毒循环酶缺损或肉毒碱不足，但因本例患者未进相关酶活性的检测，导致缺乏本例患者丙戊酸脑病诊断的关键证据。丙戊酸脑病脑电图异常表现为弥漫性或额区占优势的高波幅同步慢波，或者棘波、棘慢综合波发放增多。该病例突然出现癫痫发作，脑电图：两侧大脑半球弥漫性慢波。符合丙戊酸脑病脑电图异常表现。

丙戊酸脑病多数是可逆性的，程度较轻的患者停用丙戊酸盐，加速药物的排泄，另给予一般的支持和对症治疗，大多2~14天内恢复正常，无明显后遗症。重症患者可以使用左旋肉毒碱及对症治疗。该患者停用丙戊酸钠，加用氯硝西泮每天4mg治疗后未再出现癫痫发作，患者恢复良好。但症状严重者可能会出现死亡。当癫痫患者服用丙戊酸时出现癫痫发作频率增多，有可能是丙戊酸脑病，不要盲目地认为是因为药量不足而增加剂量，以致脑损害症状更为加重。

（病例提供：吕路线、郭敬华，河南省精神卫生中心）

这是1例丙戊酸高氨血症脑病的案例，病例少见且不良反应严重。

丙戊酸在精神科临床上常用于治疗双相情感障碍（包括丙戊酸钠和丙戊酸镁）、抑郁症或精神分裂症兴奋激越症状的增效治疗等。氨是体内氨基酸转化为α-酮酸的副产物，最终在肝脏中被转化为尿素。丙戊酸可通过直接抑制氨甲酰磷酸合酶Ⅰ而干扰尿素循环，或间接耗竭肉毒碱水平而影响体内尿素循环，导致血清氨水平升高（高氨血症）。氨可以快速透过血-脑屏障，进入中枢抑制胶质细胞对谷氨酸的再摄取而升高细胞间隙谷氨酸水平，造成谷氨酸过度兴奋而诱发脑病及降低癫痫发作阈值。据报道约一半丙戊酸治疗的患者会发生高氨血症。大多数高氨血症患者无临床症状；当伴有其他诱因，如高蛋白质负荷或高分解代谢型状态时，患者可表现出高氨血症脑病临床特征：如单侧或双侧神经系统的体征或癫痫发作、癫痫发作期或发作后的行为改变、精神症状恶化、不同程度意识障碍（轻度时困倦、嗜睡、思睡等，严重时昏迷）。这些表现在临床中往往不被识别，而被认为是精神症状恶化可能继续增加丙戊酸盐剂量，造成病情进一步恶化。作者给精神科医生提供了一个非常好的案例，让医生开始认识丙戊酸治疗中这一不良反应。

高氨血症脑病在两性中均可发生，在各年龄阶段均可发生，而在2岁以内发生的风险最高。丙戊酸盐剂量及血浆浓度与高氨血症脑病的发生无显著相关性，而且化验检查肝肾功能大多在正常水平，大部分患者血清氨水平升高（正常血清氨水平为14.7~53.3µmol/L），也有少数患者血清氨水平正常，而可能仅仅是中枢细胞外氨水平升高。脑电图检查表现出非特异性的弥散性异常变化，棘波增多。高氨血症脑病的治疗与肝性脑病的处置相似。无症状性患者，减量丙戊酸盐有效；有临床症状的患者则需要停用丙戊酸盐；如果脑病症状持续存在，可使用乳果糖或利福昔明；严重患者，可能需要血液透析，一般患者可以完全康复。

本例患者为住院患者，诊断为精神分裂症。丙戊酸钠主要用于增效控制精神分裂症的兴奋冲动行为。患者在抗精神病药阿立哌唑治疗基础上联合了丙戊酸钠和苯二氮 䓬 䓬类药物劳拉西泮，丙戊酸钠的剂量逐渐从0.2g/次增加到0.4g/次，每天2次（正常剂量范围），2周后患者急性发生癫痫大发作和消化道症状，检查发现血清丙戊酸钠浓度105.8µg/m（l正常治疗浓度为50~100µg/ml），血清氨水平142µmol/L，均高于正常水平，肝肾功能检查未发现异常，脑电图表现为弥漫性脑电图改变，棘波增多。经过停用丙戊酸盐并给予氯硝西泮抗癫痫治疗4周后，患者症状缓解。从起病、临床表现及缓解过程符合丙戊酸盐诱发高氨血症脑病案例，作者详细描述了患者在高氨血症脑病发作时的临床表现和处置经过，并附上详细的该病发作潜在病理假说，有助于精神科医生认识该不良反应，并学习和掌握相应的处置方法。

高氨血症脑病很少发生在丙戊酸盐单药治疗的患者。联合用药是最常见的高危因素，如托吡酯、苯妥英钠、苯巴比妥或卡马西平等。这些药物自身均可以升高血清氨水平，因而联合丙戊酸盐治疗可能会加重诱发高氨血症。而一些抗精神病药，如利培酮、阿立哌唑等可能会和丙戊酸盐竞争蛋白结合而升高游离丙戊酸盐的浓度，也具有升高高氨血症的风险。其次，因为肉毒碱主要来自于食物中肉类，长期素食者常伴有肉毒碱不足，而诱发高氨血症。一些躯体疾病，如先天性鸟氨酸氨甲酰转移酶（OTC）缺乏症患者、潜在的尿素循环酶功能缺陷患者，以及精神发育迟滞患者（因精神发育迟滞患者神经行为表型与OTC缺乏症相关），均是发生高氨血症的高危人群。

本例患者接受了联合治疗，具有一定的发作风险。此外，该患者联合应用劳拉西泮2mg/d控制睡眠和焦虑激越。“入院后14天，患者精神症状较前减轻，晚上睡眠改善，因此停用劳拉西泮”。劳拉西泮剂量从2mg/d到6天后完全停用，是一个比较快速的减量和停药过程。曾有作者报告苯二氮 䓬 䓬类药物撤药后发生丙戊酸诱发高氨血症脑病的案例。作者提出苯二氮 䓬 䓬类药物停药与发生丙戊酸诱发高氨血症脑病相关，鉴别困难。因此在本例患者的诊疗中，劳拉西泮的快速减药和停用，也是诱发本例患者发生高氨血症脑病的重要危险因素之一。

通过这个案例介绍和分析，让医生认识和了解丙戊酸诱发高氨血症脑病的相关知识、预防、识别和处理。其次给临床医生带来许多规范诊疗的思考，如应当规范和合理用药，尽量避免联合用药，避免突然大剂量给药或停药；需要联合用药前，应充分评估患者的各种风险；联合治疗期间，需要密切监测和评估患者的精神和躯体状态，包括实验室检查和物理检查等；而且要早期识别患者各种潜在的不良反应或并发症，并给予积极和有效处理。

（点评专家：司天梅，北京大学第六医院）