患者，男，63岁，汉族人。主诉：纳差乏力1周，发现肝功能异常3天。

入院情况

患者1周前无明显诱因出现纳差、乏力，偶有腹胀，无腹痛、恶心、呕吐、厌油、呼吸困难、胸闷气促等症，未发现皮肤巩膜黄染，未引起重视、未诊治。3天前因“腘窝囊肿”收住当地医院拟行手术治疗，术前检查发现肝功能异常，后复查仍进行性上升，为进一步明确诊治转入我科。患者发病以来精神睡眠尚可，大便正常，小便色深黄，体重无明显变化。既往无糖尿病、心脏病史，有高血压病史多年，自服硝苯地平降压治疗，无手术外伤史、否认肝炎伤寒结核等传染病史、否认药物过敏史及输血史。家族史及个人史无特殊，无饮酒史。入院查体： T 36.2℃，P 74次/分，R 20次/分，BP 127/ 66mmHg。一般情况欠佳，神清，对答切题，皮肤巩膜轻度黄染。双肺呼吸音清、未闻及干湿啰音。心律齐，无杂音，腹平坦、全腹软、剑下压痛、无反跳痛，肝脾未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常，双下肢不肿，生理反射存在、病理反射未引出。入院后急诊查肝功能： TBIL 181.3μmol/L，DBIL 136μmol/L，Alb 37g/L，ALT 665U/L，AST 380U/L，ALP 175U/L，γ-GT 341 U/L、ChE正常。

初步诊断

肝损伤查因。肝损伤在我国常见的原因有肝炎病毒感染、饮酒、药物、非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病、肿瘤、体循环淤血等。该患者ALT/AST＞1，ChE、Alb正常，提示急性肝损伤，且损伤较重，胆红素水平高，一般以肝炎病毒感染、急性药物性肝损伤较多见。

病毒性肝炎导致高胆红素血症常见的有乙肝、丙肝和戊肝，急性甲肝中无黄疸型肝炎比黄疸型更为多见，而急性戊肝以急性黄疸型多见，急性（或慢性）乙肝感染较丙肝感染导致肝损伤更严重、丙型肝炎一般较乙肝为轻。该患者自诉既往无肝炎病史，若病史准确，急性甲肝、戊肝需要排除，同时血清HBsAg阴性、血清和（或）肝组织、细胞内HBV DNA阳性的隐匿性慢性乙型肝炎也需排外，可进一步查HBV-DNA。

目前急性药物性肝损伤也是临床常见肝损伤的原因。有报道由药物引起的肝病占非病毒性肝病中的20%～50%，暴发性肝衰竭的15%～30%。因个体易感性不同，能引起肝损伤的药物超过1000种，常见的有中药、化疗药、抗结核药、解热镇痛药、免疫抑制剂、降糖降脂药、抗细菌、抗真菌及抗病毒药等以及各种保健品、减肥药。药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型，混合型与该患者的肝功能表现相符。服药史及其他疾病的排外是诊断的依据，降压药可致肝损伤，但该患者服用降压药时间已长，考虑导致肝损伤的可能性不大，可查血常规是否伴有嗜酸细胞增高，并需排外其他原因肝损伤才可下诊断。

鉴别诊断

酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）多强调长期的饮酒、慢性的损伤，肝炎病毒标志物、自身免疫性肝抗体等阴性排外其他病因，病理上的主要表现有脂肪变、肝细胞气球样变性、Mallory小体、中性粒细胞浸润、细胞外周纤维化等等，有脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝硬化等分类。该患者无诊断疾病的先决条件——饮酒史，所以暂时不能考虑该病。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，多伴有腹型肥胖，血脂、血糖、血压等代谢紊乱，可抽血查血脂血糖、完善影像学检查，其病理学改变与酒精性肝病相似。对于酒精和非酒精性脂肪性肝病，脂肪变性都是主要特征。

肝外梗阻性黄疸常见病因有胆囊炎、胆石症、胰头癌、壶腹周围癌、肝癌、胆管癌等。完全梗阻可有高胆红素血症、以结合胆红素升高为主，伴有肝内外胆管扩张。临床上有原发病症状、一般情况进行性恶化，并且伴有进行性的消瘦、疼痛、恶病质等情况。常规影像学检查不难确诊。

EB病毒感染后一般肝脏受累程度较轻，转氨酶活性很少超过150U/L，巨细胞病毒肝炎可出现血清铁水平下降，肝脏组织学检查多见轻度非特异性肝炎，伴有单个核细胞炎症反应及少量实质性坏死，也可检出多灶性坏死、为炎症细胞浸润所环绕，常有明显淤胆伴随。两种病毒的感染均应行血清学检测才可确诊。

自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBS）和原发性硬化性胆管炎（PSC）以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征，常同时合并肝外免疫性疾病，如干燥综合征、甲状腺疾病、溃疡性结肠炎等。特异性生化异常，自身免疫性肝病抗体及肝脏组织特征性表现是诊断的依据。如抗体阴性，可行肝脏穿刺寻找特征性的组织病理改变。

入院后查肝功能

TBIL 150.6μmol/L，DBIL 106μmol/L，Alb 37g/L，ALT 3746U/L，AST 4737U/L，ALP 214U/L，γ-GT 418U/L、ChE正常，凝血功能正常，结合患者一般情况尚可，精神饮食好，无明显腹胀、厌油、呕吐等，考虑目前暂时无肝衰竭的情况，给予还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱、复方甘草酸单胺等保肝治疗，同时进一步检查。其后EB病毒、巨细胞病毒阴性，甲型、乙型、丙型、戊型肝炎病毒全阴性，HBV DNA阴性，暂不支持急性病毒性肝炎，血常规：WBC 6.76×10⁹/L，N 40%、E 0.1%，L 19.4%、PLT 110×10⁹/L，Hb 153g/L。免疫IgG、IgA、IgM正常，自身免疫性抗体AMA M2、sp100、LKM1、gp210、LC1、SLA均阴性，自身免疫性肝病证据不足。MRI提示：①肝损伤表现、肝内胆管显示不良；②胆囊形态小、考虑与肝损伤有关；③肝左外叶小血管瘤；④双肾多发囊肿。MRI结果排除了肝外胆道梗阻及肿瘤，目前考虑急性肝损伤，细胞损伤并肝内胆汁淤积为主，暂无肝衰竭倾向，但应严密观察凝血功能，及时发现重症情况。

入院治疗3天后TBIL降至142μmol/L，DBIL107μmol/L，ALT 1627U/L，AST 1521U/L，ALP 182U/L，γ-GT 364U/L，因相关检查未明确肝损伤原因，于入院第4天行肝穿刺活检。同时继续保肝对症治疗，入院第7天复查肝功能TBIL 190μmol/L，DBIL 142μmol/L，ALT 354U/L，AST 143U/L，ALP 143U/L，γ-GT 338U/L，转氨酶下降、胆红素仍进行性上升，出现酶胆分离情况，但查凝血功能仍然正常，考虑胆汁淤积进行性加重。针对黄疸不退，入院第10天行血浆置换治疗一次，置换后TBIL 113μmol/L，DBIL 93μmol/L，ALT 137U/L，AST 64U/L，ALP 143U/L，置换后当时取得较明显效果，第13天复查胆红素反弹至157μmol/L，转氨酶变化不大。这与我们临床大部分患者治疗的情况相似，治疗结束胆红素可以明显下降，指标反弹是客观存在，只要反弹幅度不超过治疗之前，并且在多次治疗的过程中反弹幅度逐渐减低均说明有效。

期间肝穿刺结果回报

肝细胞广泛水肿，伴气球样变，细胞内及毛细胆管淤胆，同时伴有轻度小泡性脂肪变性，小叶内见小灶性坏死灶及窦周炎，窦周及中央静脉周围轻度纤维化。门管区水肿，明显扩大。较多炎细胞浸润，其中见多数中性及嗜酸性粒细胞，可见小胆管受损及炎细胞浸润，伴有少数小胆管增生，可见界面炎，但未见桥接坏死。免疫组化染色HBsAg（－）、HBcAb（－）、HCV（－）。诊断轻度急性肝炎，建议首先考虑药物性肝炎可能，不能排除胆源性感染。患者病检有轻度小泡性脂肪变性、程度不严重，且无饮酒史，入院查血脂血糖正常，脂肪性肝炎证据不足。而药物性肝损伤主要的病理特点有：①中央静脉周围为主的肝细胞坏死；②富含中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎性细胞浸润；③炎症反应较轻的肝细胞和（或）毛细胆管性淤胆；④小泡性脂肪变性为主的混合性肝细胞脂肪变性，与该患者的病理表现相似，所以病检疑诊药物性肝炎，但用药史是药物性肝炎诊断的关键，该患者反复追问病史只有硝苯地平的服药史，并无中草药、抗生素等其他用药史，而查阅文献无硝苯地平引起肝损伤的报道，可有对该药物过敏导致的过敏性肝炎，患者服用该药2年，目前仍然需要排外其他原因肝损伤才可考虑。

患者胆汁淤积无改善，入院第14天胆红素升至199μmol/L，磁共振肝外胆道无狭窄，但肝内胆管显示不良，需考虑有无十二指肠乳头狭窄致胆汁排泄不畅，入院第15天行ERCP、鼻胆管引流术，ERCP提示肝内胆管分支较细、稀疏，肝内细胆管炎可能。十二指肠镜见乳头开口清晰，胆总管显影好、胆管不扩张、未见充盈缺损影，肝内胆管显影好、分支稀少。置入鼻胆管引流后，每日引流胆汁约500ml左右，而患者胆红素仍无下降趋势，置管后胆红素进行性升高，3天后TBIL 282μmol/L，DBIL 204μmol/L，ALT 80 U/L，AST 79 U/L，ALP 132 U/L，γ-GT 372U/L，Alb 35g/L，再次行2次血浆置换治疗，复查肝功能TBIL 223μmol/L，血浆置换效果不佳，加用激素（泼尼松50mg/d）退黄治疗。

因病因不明，再次复查肝炎病毒全套（入院治疗1个月），此时戊肝抗体为阳性，胆红素再次上升至273μmol/L，因入院1个月内已查2次肝炎病毒全套均阴性，为避免假阳性，再次复查戊肝抗体，结果仍呈阳性，此时患者诊断急性戊型肝炎明确，因血浆置换过程中出现过敏反应，未再行该治疗，激素也以每周10mg的速度递减，继续保肝退黄治疗，在入院后第34天首次出现胆红素下降趋势（TBIL 201μmol/L），最终治疗2个月总胆红素降至70μmol/L时出院，出院时戊肝抗体为阴性。

最终诊断

急性戊型肝炎。

文献复习

急性戊型病毒性肝炎既往称为肠道传播的非甲非乙型肝炎，病毒经口感染，由肠道侵入肝脏复制，于潜伏期末及发病初期由粪便排出病毒。其病理变化似甲型肝炎，有肝细胞气球样变，点状或灶状坏死及汇管区炎性细胞浸润（主要为淋巴细胞和单核巨噬细胞），有明显胆汁淤积。

该病常是自限性的，预后良好。典型病例可以持续1～4周。临床诊断该病常靠典型临床表现、肝功能改变及戊肝抗体阳性，戊肝抗体阳性是确诊的关键。本例患者迟迟未能确诊，是由于入院后戊肝抗体检测多次均阴性，有报道认为HEV IgM抗体似乎在ALT活性达到高峰之前开始生成，ALT最大活性时达到其最高效价，在黄疸出现后的1～40天、3～4个月和6～12个月，其HEV IgM抗体阳性率分别为100%、50%和40%。IgG抗体在IgM抗体后不久出现，在急性期后1～4.5年一直保持增高状态。

查阅相关资料，国内大多数医院目前均使用酶联免疫法（ELISA）检测戊肝特异性抗体（HEV-IgM），一般提示感染后2～6周抗HEV阳转，3～4周达高峰，6周后降至低水平，病后5～6个月63%转阴。临床大多数患者黄疸出现后该抗体即可呈现阳性，有确诊意义。该患者自病后约6周首次出现抗体阳性，导致临床诊断迟迟未明，也对我们提出一个警示，对黄疸原因不明的患者要动态观察肝炎病毒学指标，避免漏诊。

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