患者，女，55岁，汉族人。主诉：反复乏力1年，皮肤巩膜黄染1个月。

入院情况

患者1年来无明显诱因反复感乏力，食欲缺乏，无发热、咳嗽，无呕吐、腹泻、腹痛症状。近1个月上述症状加重，进食后恶心，伴皮肤及巩膜发黄，尿色加深，大便正常，为进一步诊治入院。患者既往有类风湿关节炎病史5年，无长期服药史及毒物接触史，无外伤及手术史。家族史及个人史：无特殊。入院查体：T 36.6℃，P 80次/分，R 20次/分，BP 120/70mmHg。一般状况尚可，体型中等，皮肤黄染，未见皮疹及出血点，无肝掌、蜘蛛痣。巩膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，双手指关节尺侧偏斜。心肺听诊无异常。腹平坦，腹部柔软，未见腹壁静脉曲张，无明显压痛，腹部无包块。肝脾肋下未触及，Murphy征阴性，肾区无叩击痛，移动性浊音阴性。肠鸣音未见异常，4次/分。入院后血常规：白细胞4.42×10⁹/L，血小板143×10⁹/L，血红蛋白120g/L，尿常规：尿胆红素（+），尿胆原（－），大便常规：潜血阴性，红细胞、白细胞阴性。肝功能：总胆红素155μmol/L，结合胆红素80μmol/L，非结合胆红素75μmol/L，白蛋白43g/L，球蛋白38g/L，丙氨酸转氨酶500U/L，天冬氨酸转氨酶460U/L，碱性磷酸酶330U/L，γ-谷氨酰转肽酶120U/L，总胆汁酸26μmol/L，肾功能：肌酐46μmol/L，尿素氮4.8mmol/L。

初步诊断

肝损伤原因待查。患者反复乏力为主要表现，近期出现皮肤巩膜黄染，肝功能多项指标异常，且以转氨酶、胆红素升高为主，并且以结合胆红素升高为主，碱性磷酸酶轻度升高，前后持续近一年时间，一直未予就诊。可能的诊断包括：①病毒性肝炎：如急性乙肝、丙肝、戊肝，患者可短时间内出现乏力，纳差，厌油，黄疸，肝功能异常，可表现为肝细胞性或胆汁淤积性。②自身免疫性肝病：患者女性，有类风湿关节炎病史5年，且转氨酶，球蛋白升高明显，需重点考虑该组疾病中的自身免疫性肝炎。③药物性肝病，患者有类风湿关节炎病史，存在长期服用相关药物的可能，该病不能排除。④非酒精性脂肪性肝病：部分患者虽然无长期大量饮酒史，但可能存在血糖，血脂代谢异常，该病也需要考虑。

鉴别诊断

该患者的主要症状是乏力，皮肤巩膜黄染，无腹痛，腹泻，腹胀，厌油症状，肝功能以ALT、AST、总胆红素升高为主，ALP、GGT仅轻度升高，大便色泽正常，因此胆道、胰腺恶性肿瘤、胆管结石阻塞引起的肝损伤基本可以排除。患者虽然存在类风湿关节炎5年，但无关节疼痛、发热等相关临床表现，近期也未服用相关抗风湿药物，未服用保健品、中草药，药物性肝损伤可能性也不大。患者平素生活饮食规律，无狗、猫等宠物饲养史，亦无血吸虫疫区生活史，弓形虫、肝棘球蚴病、血吸虫病等寄生虫感染基本可以排除。

布-加综合征、肝静脉闭塞病等血管疾病多有明显腹痛、肝大、腹水，肝功能迅速恶化，该组疾病可能性不大。遗传代谢性肝病，如Dubin-Johnson综合征、Gilbert综合征、糖原累积症多发病于青年，该组疾病可能性不大。

因此，患者目前拟诊“肝损伤原因待查”，要考虑的疾病包括自身免疫性肝病、病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等，为了明确诊断或排除其他疾病，必要的检查包括三大常规、肝肾功能、肿瘤标志物、自身免疫性肝病抗体谱、抗核抗体谱，凝血功能，免疫球蛋白IgG、IgM、IgA，腹部B超，CT检查。住院期间给予还原型谷胱甘肽、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗。

心电图提示窦性心律，胸片正常。腹部B超：肝脏回声稍粗，胆道系统未见异常，门静脉宽度、血流流速正常。行上腹部CT增强扫描：肝脏密度高于脾脏，而脂肪肝多表现为肝脏密度低于脾脏。胃镜检查：慢性非萎缩性胃炎，镜下未见食管或胃底静脉曲张。患者血常规三系正常，网织红细胞计数正常，肝功能提示球蛋白38g/L，以结合胆红素升高为主，且患者无发热、腰痛、酱油色尿等表现，可以排除溶血性黄疸，肝炎病毒标志物（乙肝两对半、丙肝抗体、戊肝抗体、巨细胞病毒抗体，EB病毒抗体）均阴性，凝血酶原时间正常，抗核抗体阳性，滴度1∶320，平滑肌抗体（SMA）阳性，抗线粒体抗体M2亚型（AMA-M2）阴性，抗肝/肾微粒体（LKM-1）阴性，抗肝细胞胞质抗原1 （anti-liver cytosol antibody type 1，LC1）阴性，抗gp210抗体阴性，免疫球蛋白IgG明显升高，数值为22.5g/L，IgM、IgA正常。

患者的入院检查发现多项指标异常，主要归纳如下：①肝功能异常，以TBIL、DBIL、ALT、AST升高为主，伴ALP、GGT轻度异常，提示以肝细胞损伤为主，胆管损伤轻；②免疫学检测提示球蛋白，IgG明显升高；③多项自身抗体阳性，ANA高滴度阳性，SMA阳性；④存在类风湿关节炎病史5年。结合患者年龄、症状、既往病史及上述实验室检查异常，考虑患者的肝功能异常的原因为自身免疫性肝病可能性较大。

自身免疫性肝病主要包括以肝炎为主型的自身免疫性肝炎（AIH）、以胆管损害及胆汁淤积为主型的原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）和原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC），以及这三种疾病中任两者之间的重叠综合征。本例患者以反映肝细胞炎症损伤为主，以TBIL、ALT、AST升高为主，ALP、GGT仅轻度升高，临床表现以乏力、皮肤巩膜黄染为主，但无皮肤瘙痒，且患者类风湿关节炎病史5年，存在自身免疫的背景，抗核抗体高滴度阳性，IgG明显升高，而AMA阴性，故自身免疫性肝炎可能性大，但患者胆红素升高明显，需进一步排除是否合并AMA阴性的原发性胆汁性肝硬化。为了明确肝细胞炎症损伤程度，同时排除隐匿性乙肝病毒感染的可能，患者接受了在B超引导下肝脏穿刺活检术，常规脱水、石蜡包埋、切片，行HE染色、Masson染色和网状纤维染色，行HBsAg、HBcAg、HCV免疫组化检查，病理结果如下：中度碎片状坏死，多处桥接坏死，点灶状坏死和窦周炎明显，个别嗜酸性小体，门管区明显扩大，胆管无明显异常，较多淋巴细胞浸润，纤维隔形成，肝小叶结构基本完整。VG染色胶原纤维明显增多，银染色窦周网状纤维明显增多并局部胶原化，免疫组化染色HbsAg （－），HbcAg（－），HCV（－），病理诊断（见图1～图3）：符合自身免疫性肝炎G3S2。

图1 桥接样坏死并纤维隔形成（HE，×100）

图2 灶状坏死和窦周炎（HE，×200）

图3 嗜酸性小体（HE，×400）

治疗方面，在明确诊断后，我们给予患者口服泼尼松片，起始剂量60mg/d，两周后减量至50mg/d，后每周减少10mg，最后以10mg/d维持治疗，定期复查肝功能，转氨酶，胆红素，4年来上述指标正常。

最终诊断

自身免疫性肝炎G3S2。

文献复习

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）是一种病因不明、由免疫介导、累及肝实质的疾病；以反复转氨酶异常、高免疫球蛋白血症、女性易患和并发其他自身免疫性疾病为特点（表1），如不治疗，大部分患者最终进展为肝硬化、肝功能衰竭。该综合征的诊断依赖排除其他病因的肝脏疾病，如病毒性、酒精性、脂肪性、药物性、遗传代谢性肝病，合并一种提示性的临床、生化、免疫学和组织学异常。

表1 AIH流行病学特征

临床上50% AIH的患者起病隐匿，多在体检或因其他疾病就医时发现肝功能异常，进一步检查明确为AIH，轻者可无症状，多数患者有乏力、食欲缺乏、体重减轻、腹痛、关节痛和不同程度的黄疸，女性可出现月经紊乱。约20%的病例为急性起病，与急性肝炎相似，常伴有显著黄疸，消化道症状明显，但急性肝功能衰竭少见。肝大常见，半数患者表现为脾大。和其他慢性肝病一样，若患者病情不能得到控制，可逐渐进展为肝硬化，并出现相应临床表现。大约30%的患者诊断时已经出现肝硬化，体检发现肝大、脾大、腹水，偶尔有肝性脑病出现。

40%～50%的患者常出现肝外表现，合并其他自身免疫病，如类风湿关节炎、干燥综合征，系统性红斑狼疮等，本例女性患者即存在类风湿关节炎病史5年。

肝功能检查出现ALT、AST和胆红素水平持续或反复增高，常为正常值的3～10倍以上。ALP和GGT水平正常或轻度升高，若伴胆汁淤积，亦可中度升高，但不如原发性胆汁性肝硬化明显。免疫学检查，球蛋白水平明显升高，以IgG为主，是AIH常见的血清学改变，经糖皮质激素治疗可下降，若反复波动，提示病情控制不佳。

AIH患者血清中常可检出多种自身抗体，ANA是最常见的抗体，也是最先被发现的AIH相关抗体，它不仅见于AIH，还见于PBC、PSC、病毒性肝炎、药物性肝炎以及酒精性和非酒精性脂肪性肝炎。抗平滑肌抗体（抗SMA），是AIH常见的自身抗体，高滴度的SMA常与ANA同时出现，可见于多种肝脏疾病或风湿病之类非肝脏疾病。其他可能出现的抗体包括抗肝/肾微粒体抗体（抗LKM-1），抗肝细胞胞质抗体（抗LC-1）、抗可溶性肝脏抗原/肝胰抗体，抗中性粒细胞胞质抗体等。根据自身抗体可将AIH分为两型： ANA和SMA阳性为1型AIH，抗LKM-1和抗LC-1阳性为2型AIH。

有较少或非典型临床、实验室、血清学或组织学改变的疑诊患者，应通过2002年国际自身免疫性肝炎小组制定的评分系统修订版（表2）或者2008年制定的简化评分系统（表3）。

表2 修正的国际自身免疫性肝炎小组原始评分系统

表3 AIH简化评分标准

续表

AIH的治疗效果优于其他自身免疫性肝病，研究发现，有80%的早期AIH患者单纯使用糖皮质激素或联合硫唑嘌呤就能缓解，部分患者对治疗的持续反应可能出现纤维化的消退。2010年美国肝病学会AIH指南建议，AST或ALT高于10倍正常值上限（ULN），或者高于5倍ULN同时球蛋白高于2倍ULN，肝组织学提示桥接坏死或多小叶坏死者需要治疗，不符合以上三项标准的患者应根据临床评价进行个体化治疗。

对于成人AIH患者的治疗方案有单用泼尼松或联合应用泼尼松和硫唑嘌呤（表4）。

表4 成人的免疫抑制剂治疗方案

注：单药治疗适用于：血细胞减少者、巯基嘌呤甲基转移酶缺乏、妊娠者、恶性肿瘤患者、短疗程（≤6个月）；联合治疗适用于：绝经后妇女、骨质疏松症、脆性糖尿病、肥胖、痤疮、情绪不稳定、高血压患者；可用等剂量的泼尼松龙替代泼尼松

初始治疗中大部分患者应答良好，90%的患者在2周内生化指标能得到改善，但很少有成年人在1年内得到缓解，平均治疗周期为18～24个月，治疗终点在2年以后，肝组织的改善往往落后于临床及生化改善3～6个月。无论初始治疗应答如何，停药与否，患者均需长期随访，如最终发展至肝硬化、肝衰竭，则需肝移植手术。